Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina.

Un compuesto de fórmula (I)' o una sal del mismo: **Fórmula**

en donde

G se selecciona de un grupo que consiste en:

fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros;

p es un número entero que varía de 0 a 5;

R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde

a un grupo R6; y cuando p es un número entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser igual o diferente; R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 3, 4, 5 o 6;

R6 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1,1-dióxido-2- isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo R6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4; R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y NR'R''; o R4 es un grupo fenilo o un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dicho grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-2;

R' es H, alquilo C1-4 o alcanoilo C1-4 ;

R'' se define como R';

R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros.

Derivados de azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de los receptores D3 de la dopamina.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos, a los procedimientos para su preparación, a los intermedios usados en estos procedimientos, a las composiciones farmacéuticas que los contienen y a su uso en terapia, como moduladores de los receptores D3 de dopamina.

Se ha descubierto una nueva clase de compuestos que tienen afinidad por los receptores de dopamina, en particular el receptor D3 de la dopamina. Estos compuestos tienen potencial en el tratamiento de procesos en los que la modulación, especialmente el antagonismo/inhibición, del receptor D3 es beneficiosa, por ejemplo para tratar la dependencia de las drogas o como agentes antipsicóticos. La solicitud Internacional WO2006/108701 describe derivados de azabiciclo[3.1.0]hexano como agentes antipsicóticos.

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal del mismo:

N R4

R7

N (CHR2) n N

O NO

(R1) p

(I)

en donde G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros;

p es un número entero que varía de 0 a 5;

R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R6; y cuando p es un número entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser igual o diferente;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 3, 4, 5 o 6;

R6 es un resto seleccionado del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1, 1-dióxido-2-isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo R6 está opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y NR'R''; o R4 es un grupo fenilo, un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dichos grupos fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-2;

R' es H, alquilo C1-4 o alcanoilo C1-4;

R'' se define como R';

R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros.

Debido a la presencia del ciclopropano fusionado, se cree que los compuestos de fórmula (I) tienen una disposición "cis" de los sustituyentes (los dos grupos unidos al sistema anular bicíclico están en el mismo lado de este sistema anular bicíclico) .

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I) ' que se corresponden con los compuestos de fórmula (I) , o sales de los mismos, que tienen disposición "cis", representados destacando en negrita los enlaces N R4

N (CHR2)

nN

O

NO

(R1) p

(I) '

en donde G, p, n, R1, R2 y R7 son como se definen anteriormente para los compuestos de fórmula (I) .

Se apreciará que los compuestos de fórmula (I) ' poseen al menos dos centros quirales, concretamente en la posición 1 y 5 en la parte 3-azabiciclo[3.1.0]hexano de la molécula. Debido a la disposición cis fijada, los compuestos pueden 5 existir en dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano. Se apreciará también que, como ocurre con la mayoría de moléculas biológicamente activas, el nivel de actividad biológica puede variar entre los estereoisómeros individuales de una molécula dada. Se pretende que el alcance de la invención incluya todos los estereoisómeros individuales (diastereoisómeros y enantiómeros) y todas las mezclas de los mismos, incluyendo aunque no limitadas a mezclas racémicas, que demuestren actividad biológica apropiada con referencia a los procedimientos descritos en este documento.

En los compuestos de fórmula (I) ' hay al menos dos centros quirales, que se encuentran en el resto ciclopropano, como se representa a continuación (el resaltado en negrita de los enlaces indica la configuración "cis") ; por medio de la resolución óptica de una mezcla que contiene los dos estereoisómeros que son enantiómeros con respecto a los centros quirales en el ciclopropano, pueden obtenerse los estereoisómeros individuales de compuestos de fórmula (I) ' como se muestra en el siguiente esquema:

La configuración absoluta del centro quiral en la posición denominada 1 y 5 puede asignarse usando la nomenclatura de Cahn-Ingold-Prelog basada en las prioridades de los grupos.

En una realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IA) que corresponden a isóme20 ros estereoquímicos de compuestos de fórmula (I) ', enriquecidos en la configuración mostrada en el siguiente dibujo en los centros quirales de las posiciones denominadas 1 y 5:

N R4 N (CHR2) n N

R7 5

O NO

(R1) p (IA)

en donde G, p, n, R1, R2, R4 y R7 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I) , o una sal de los mismos.

Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos de fórmula (IA) enriquecidos en una configuración en los centros denominados 1 y 5, se corresponden en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico) . En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IH) que se corresponden con isómeros estereoquímicos de los compuestos de fórmula (I) ', enriquecidos en la configuración (1S, 5R) o (1R, 5R)

en donde G, p, n, R1, R4 y R2 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I) y R7 es hidrógeno,

o una sal de los mismos.

Puede generarse una nomenclatura diferente para la configuración absoluta asignada al centro quiral llamado 1 [ (1R)

o (1S) ] mediante los diferentes significados para el grupo G.

Por ejemplo, cuando el grupo G es un grupo fenilo, la nomenclatura de la configuración absoluta para los compuestos de fórmula (IH) es (1S, 5R) .

Se entiende en el contexto de la presente invención que los isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1S, 5R) o (1R, 5R) de fórmula (IH) se corresponden en una realización al menos con 90% de e.e. (exceso enantiomérico) . En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 95% de e.e. En otra realización, los isómeros se corresponden al menos con 99% de e.e.

En otra realización de la presente invención, se proporcionan isómeros estereoquímicos enriquecidos en configuración (1R, 5S) .

En otra realización de la presente invención, se proporcionan compuestos de fórmula (IL) que se corresponden con isómeros estereoquímicos de compuestos de fórmula (I) ', enriquecidos en la configuración mostrada en el siguiente dibujo en los centros quirales de las posiciones denominadas 1 y 5:

N R4 (CHR2) n N

O NO

(R1) p

(IL) , en donde G, p, n, R1, R4, R2 y R7 son como se definen anteriormente para compuestos de fórmula (I) , o una sal de los mismos.

El término ‘alquilo C1-4' como se usa en este documento, como un grupo o una parte del grupo se refiere a un grupo alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 4 átomos de carbono; los ejemplos de dichos grupos incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, terc-butilo.

El término ‘grupo cicloalquilo C3-7' como se usa en este documento, se refiere a un anillo de hidrocarburo, monocíclico, no aromático, de 3 a 7 átomos de carbono tal como, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I) ' o una sal del mismo:

N R4

N (CHR2) n N O NO (R1) p (I)

en donde G se selecciona de un grupo que consiste en: fenilo, un grupo heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros o un grupo heteroarilo bicíclico de 8 a 11 miembros;

p es un número entero que varía de 0 a 5;

R1 es halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y SF5; o corresponde a un grupo R6; y cuando p es un número entero que varía de 2 a 5, cada R1 puede ser igual o diferente;

R2 es hidrógeno o alquilo C1-4;

n es 3, 4, 5 o 6;

R6 es un resto seleccionado a partir del grupo que consiste en: isoxazolilo, -CH2-N-pirrolilo, 1, 1-dióxido-2isotiazolidinilo, tienilo, tiazolilo, piridilo, 2-pirrolidinonilo, y dicho grupo R6 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4;

R4 se selecciona del grupo que consiste en: hidrógeno, halógeno, hidroxi, ciano, alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, haloalcoxi C1-4, alcanoilo C1-4 y NR'R''; o R4 es un grupo fenilo o un grupo heterocíclico de 5-14 miembros; y cualquiera de dicho grupo fenilo o heterocíclico está sustituido opcionalmente con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en: halógeno, ciano, alquilo C1-4, haloalquilo C1-4, alcoxi C1-4, alcanoilo C1-4, haloalcoxi C1-4 y SF5;

R7 es hidrógeno o alquilo C1-2;

R' es H, alquilo C1-4 o alcanoilo C1-4 ; R'' se define como R'; R' y R'' tomados junto con el átomo de nitrógeno de interconexión pueden formar un anillo heterocíclico, saturado o insaturado, de 5 o 6 miembros.

2. Un compuesto de fórmula (IB) ', según la reivindicación 1, o un sal del mismo:

en donde R1, R2, R4, p, n, y R7 son como se definen para los compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 1.

3. Un compuesto de fórmula (I) , según las reivindicaciones 1 o 2, que es: 6-metil-2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H) -diona; 6- (2-metil-4-piridinil) -2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H)

diona;

6. (2-metil-3-piridinil) -2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H) diona; 6- (2, 4-dimetil-1, 3-tiazol-5-il) -2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin

3, 5 (2H, 4H) -diona; 6- (2-fluoro-3-piridinil) -2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H)

diona; 6- (2-fluoro-3-piridinil) -2- (3-{1-metil-5-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H) diona (Enantiómero 2) ;

2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H) -diona; 6-fenil-2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H) -diona; 6- (2-fluoro-3-piridinil) -2- (3-{ (1S, 5R) -1-[4- (trifluorometil) fenil]-3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il}propil) -1, 2, 4-triazin-3, 5 (2H, 4H)

diona;

o una sal del mismo.

10 4. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el uso en terapia.

5. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de una afección en un mamífero para el que es beneficiosa la modulación de los receptores de dopamina D3.

15 6. Un compuesto, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso en el tratamiento de psicosis o de un proceso psicótico, de un trastorno relacionado con una sustancia o de eyaculación precoz.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.