DERIVADOS DE AMINA CON ACTIVIDAD INHIBIDORA DE LA TIROSINQUINASA.

Compuestos seleccionados del grupo.**Fórmula**Así como sus solvatos,

tautómeros, sales y estereoisómeros que pueden usarse en farmacia, incluso de sus mezclas en todas las proporciones

Derivados de amina con actividad inhibidora de la tirosinquinasa

Objeto de la Invención Es objeto fundamental de la presente invención encontrar nuevos compuestos con propiedades valiosas, principalmente aquellos que pueden usarse para la preparación de medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos y al uso de compuestos en los que la inhibición, regulación y/o modulación de transducción de señal de quinasas, principalmente de las tirosinquinasas y/o de serina/treonina quinasas desempeñan un papel, además a composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, así como al uso de los compuestos para el tratamiento de enfermedades condicionadas por quinasa.

Particularmente, la presente invención hace referencia a compuestos individuales según la reivindicación 1, comprendidos por la fórmula 1, los cuales inhiben, regulan y/o modulan las tirosinquinasas, a las composiciones que contienen estos compuestos, así como a los métodos de su utilización para el tratamiento de enfermedades y males condicionados por tirosinquinasa, tales como angiogénesis, cáncer, generación, crecimiento y propagación de tumores, aterosclerosis, patologías oculares como la degeneración de mácula condicionada por la edad, neovascularización coroidal y retinopatía diabética, enfermedades inflamatorias, artritis, trombosis, fibrosis, glomerulonefritis, neurodegeneración, psoriasis, restenosis, curación de heridas, rechazo de trasplantes, desórdenes metabólicos y patologías del sistema inmune, también enfermedades autoinmunes, cirrosis, diabetes y enfermedades de los vasos sanguíneos, en tal caso también inestabilidad y permeabilidad y similares en mamíferos.

Las tirosinquinasas son una clase de enzimas con al menos 400 miembros que catalizan la transferencia del fosfato ubicado en el extremo del adenosintrifosfato (gama-fosfato) a los residuos de tirosina en sustratos proteicos. Se piensa que las tirosinquinasas desempeñan un papel esencial en diversas funciones celulares en la transducción de señal por la fosforilación de sustrato. Si bien los mecanismos exactos de la transducción de señal aún no son claros, se ha mostrado que las tirosinquinasas representan factores importantes en la proliferación celular de la carcinogénesis y de la diferenciación celular. Las tirosinquinasas pueden dividirse en tirosinquinasas receptoras y tirosinquinasas citosólicas. Las tirosinquinasas tienen una parte extracelular, una parte de transmembrana y una parte intracelular, mientras que las tirosinquinasas citosólicas se presentan exclusivamente a nivel intracelular. (Véase Reviews de Schlessinger y Ullrich, Neuron 9, 383-391 (1992) y 1-20 (1992) ) . Las tirosinquinasas receptoras se componen de un gran número de receptores transmembrana con diversa actividad biológica. Se han identificado alrededor de 20 diversas subfamilias de tirosinquinasas receptoras. Una subfamilia de tirosinquinasa que tiene la denominación subfamilia HER se compone de EGFR, HER2, HER3 y HER4. Entre los ligandos de esta subfamilia receptora se cuenta el factor de crecimiento epitelial, TGF-α, anfiregulina, HBEGF, betacelulina y heregulina. La subfamilia de insulina a la que pertenecen INS-R, IGF-IR y IR-R representa otra subfamilia de estas tirosinquinasas receptoras. La subfamilia PDGF comprende el receptor PDGF-α y -β, CSFIR, c-kit y FLK-II. Además, existe la familia FLK que se compone del receptor de dominio de inserción quinasa (KDR) , de la quinasa de hígado fetal 1 (FLK-1) , de la quinasa de hígado fetal 4 (FLK-4) y de la fms-tirosinquinasa-1 (flt-1) . La PDGF y la familia FLK se discuten usualmente juntas debido a las similitudes entre los dos grupos. Para una discusión exacta de las tirosinquinasas receptoras, véase el trabajo de Plowman et al., DN & P 7 (6) :334-339, 1994, que se incorpora en la presente memoria a modo de referencia. A las RTKs (tirosin-quinasas-receptoras) también pertenecen TIE2 y sus ligandos angiopoyetina 1 y 2. Entretanto, se encuentran cada vez más homólogos de estos ligandos cuya acción en particular aún no se ha demostrado claramente. Como homólogo de TIE2 se conoce TIE1. Las TIE RTKs se expresan de manera selectiva en células endoteliales y encuentran su función en procesos de la angiogénesis y maduración de los vasos sanguíneos. De esta manera pueden ser una diana valiosa, principalmente en caso de patologías del sistema vascular y en caso de patologías en las que se utilizan los vasos o incluso se transforman. Aparte de prevenir la neovascularización y maduración, la estimulación de neovascularización también puede ser una diana valiosa para principios activos. Se hace referencia a trabajos compendios sobre la angiogénesis, desarrollo tumoral y transducción de señal de quinasa por G. Breier Placenta (2000) 21, Suppl A, Trophoblasr Res 14, S11-S15

F. Bussolino et al. TIBS 22, 251 -256 (1997)

G. Bergers & L.E. Benjamin Nature Rev Cancer 3, 401-410 (2003)

P. Blume-Jensen &. Hunter Nature 411, 355-365 (2001)

M. Ramsauer & P. D'Amore J. Clin. INvest. 110, 1615-1617 (2002)

S. Tsigkos et al. Expert Opin. Investig. Drugs 12, 933-941 (2003)

Ejemplos de inhibidores de quinasa que ya se han ensayado en la terapia de cáncer pueden tomarse de L.K. Shawyer et al. Cancer Cell 1, 117-123 (2002) y D. Fabbro & C. Garcia-Echeverria Current Opin. Drug Discover y & Development 5, 701-712 (2002) .

Las tirosinquinasas citosólicas también se componen de un gran número de subfamilias, entre las cuales están Src, Frk, Btk, Csk, Abl, Zap70, Fes/Fps, Fak, Jak, Ack, y LIMK. Cada una de estas subfamilias se divide adicionalmente en receptores diferentes. De esta manera, por ejemplo, la subfamilia Src representa una de las subfamilias más grandes. Abarca Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr e Yrk. La subfamilia de enzimas Src se ha enlazado con la oncogénesis. Para una discusión más exacta de las tirosinquinasas citosólicas, véase el trabajo de Bolen Oncogene, 8:2025-2031 (1993) , que se incorpora en la presente memoria a modo de referencia.

Tanto las tirosinquinasas receptoras como también las tirosinquinasas citosólicas participan en vías de transferencia de señal de la célula que conducen a diferentes estados patogénicos, entre éstos cáncer, psoriasis y reacciones hiperinmunes.

Se ha propuesto que diferentes tirosinquinasas receptoras así como los factores de crecimiento que se enlazan a los mismos, desempeñan un papel en la angiogénesis, algunos pueden promover indirectamente la angiogénesis (Mustonen y Alitalo, J. Cell Biol. 129:895-898, 1995) . Una de estas tirosinquinasas receptoras es la quinasa de hígado fetal 1, también llamada FLK-1. El análogo humano de las FLK-1 es el receptor que contiene dominio de inserto quinasa KDR, el cual también se conoce bajo la denominación receptor 2 de factor de crecimiento celular endotelial vascular o VEGFR-2, puesto que enlaza VEGF con alta afinidad. Finalmente, la versión de ratón de este receptor también se llamó NYK (Oelrichs et al., Oncogene 8 (1) :11-15, 1993) . VEGF y KDR representan un par ligando – receptor que desempeña un papel esencial en la proliferación de las células endoteliales vasculares y en la formación y brotación de los vasos sanguíneos que se denominan vasculogénesis o angiogénesis.

El proceso de la angiogénesis representa el desarrollo de nuevos vasos sanguíneos, por lo regular capilares, del sistema vascular ya existente. La angiogénesis se define de tal modo que comprende (i) la activación de células endoteliales; (ii) una permeabilidad vascular elevada; (iii) disolución subsiguiente de la membrana basal y extravasación de componentes de plasma que conducen a la formación de una matriz extracelular de gel fibrina provisional; (iv) la proliferación y movilización de células endoteliales; (v) la reorganización de células endoteliales movilizadas para la formación de capilares funcionales; (vi) la formación asa capilar y (vii) la deposición de membrana basal así como el aumento de células perivasculares hacia vasos recién formados.

Una angiogénesis normal se activa durante el crecimiento de tejidos desde el desarrollo del embrión hasta la maduración y luego entra a un periodo de reposo relativo durante la vida adulta.

Una angiogénesis normal también se activa durante la curación de heridas y en determinados estadios del ciclo de reproducción femenina. Angiogénesis inapropiada o patológica ha sido asociada con distintos estados patológicos que incluyen... [Seguir leyendo]

1. Compuestos seleccionados del grupo

Así como sus solvatos, tautómeros, sales y estereoisómeros que pueden usarse en farmacia, incluso de sus mezclas en todas las proporciones.

2. Medicamento que contiene al menos un compuesto según la reivindicación 1 y/o sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, así como opcionalmente vehículos y/o excipientes.

3. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor sólido.

4. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de los tumores del epitelio calloso, de las vejigas, del estómago, de los riñones, de cabeza y cuello, del esófago, del cuello de la matriz, de la tiroides, del intestino, del hígado, de la próstata, del tracto urogenital, del sistema linfático, del estómago, de la faringe y/o de los pulmones.

5. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo de leucemia monocítica, adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma y carcinoma de mama.

6. Utilización según la reivindicación 3, en cuyo caso el tumor sólido proviene del grupo del adenocarcinoma de pulmón, carcinoma de pulmón de células pequeñas, cáncer de páncreas, glioblastoma, carcinoma de colon y carcinoma de mama.

7. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades, en cuyo caso la enfermedad a tratar es un tumor del sistema sanguíneo e inmune.

8. Utilización según la reivindicación 7, en cuyo caso el tumor proviene del grupo de la leucemia mieloide aguda, de la leucemia mieloide crónica, leucemia linfática aguda y/o leucemia linfática crónica.

9. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades en los que interviene la angiogénesis.

10. Utilización según la reivindicación 9, en cuyo caso la enfermedad es una enfermedad ocular.

11. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de vascularización de retina, retinopatía diabética, degeneración de la mácula inducida por la edad, enfermedades inflamatorias.

12. Utilización según la reivindicación 11, en cuyo caso la enfermedad inflamatoria proviene del grupo de artritis reumatoide, psoriasis, dermatitis por contacto y tipo tardío de la reacción por hipersensibilidad.

13. Utilización de Compuestos según la reivindicación 1 así como de sus sales, solvatos, tautómeros y estereoisómeros que pueden usarse farmacéuticamente, incluso de sus mezclas en todas las proporciones, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo de osteosarcoma, osteoartritis, raquitismo.

14. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos inocuos fisiológicamente para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos, en cuyo caso se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con un compuesto del grupo 1) modulador receptor de estrógeno, 2) modulador receptor de andrógeno, 3) modulador receptor de retinoide, 4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de transferasa de prenil-proteína, 7) inhibidor de reductasa HMG-CoA, 8) inhibidor de proteasa de VIH, 9) inhibidor de transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de angiogénesis.

15. Utilización de compuestos según la reivindicación 1 y/o de sus sales y solvatos fisiológicamente inocuos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de tumores sólidos en cuyo caso se administra una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula I en combinación con radioterapia y de un compuesto del grupo 1) modulador receptor de estrógeno, 2) modulador receptor de andrógeno, 3) modulador receptor de retinoide,

4) citotóxico, 5) agente antiproliferativo, 6) inhibidor de transferasa de prenil-proteína, 7) inhibidor de reductasa HMG-CoA, 8) inhibidor de proteasa de VIH, 9) inhibidor de transcriptasa inversa así como 10) otro inhibidor de angiogénesis.