Derivados de ácido3-(2-(3-ACILAMINO-2-OXO-2H-PIRIDIN)-ACETILAMINO)-4-OXO-PENTANOICO y su uso como inhibidores de caspasas.
Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 es R6C(O)-, HC(O)-,
R6SO2-, R6OC(O)-, (R6)2NC(O)-, (R6)(H)NC(O)-, R6C(O)C(O)-, (R6)2NC(O)C(O)-,
(R6)(H)NC(O)C(O)- o R6OC(O)C(O)-;
R2 es hidrógeno, -CF3, halo, -OR7, -NO2, -OCF3, -CN o R8;
R3 es -T-R9;
R4 es -COOH o -COOR8;
R5 es -CH2F o CH2O-2,3,5,6-tetrafluorofenilo;
R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el átomo al que están unidos, forman opcionalmente un anillo aromático o
no aromático de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo está fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6-
C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10); en donde hasta 3 átomos de carbono
alifático pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre O, N, N(R7), S, SO y SO2; y en donde cada R6
está sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo
alifático (C1-C3)-,
alifático (C4-C12)-,
cicloalifático (C3-C10)-,
arilo (C6-C10)-,
heterociclilo (C3-C10),
heteroarilo (C5-C10)-,
cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-,
aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-,
heterociclil (C3-C10)-alifático (C1-C12)-,
heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-;
R es halógeno, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N(OR7),
1,2-metilendioxi, 1,2- etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -
C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -
C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -
N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -
N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -C(= NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -P(O)(OR7)2 o -P(O)(H)(OR7);
dos grupos R7 junto con los átomos a los que están unidos forman opcionalmente un anillo aromático o no aromático de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre N, N(R7), O, S, SO o
SO2, en donde el anillo está opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10), heteroarilo (C5-C10), cicloalquilo
(C3-C10) o heterociclilo (C3-C10), y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o
cada R7 se selecciona independientemente a partir de:
hidrógeno-,
un grupo alifático (C1-C12)-,
cicloalifático (C3-C10)-,
cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-,
arilo (C6-C10),
aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-,
heterociclilo (C3-C10)-,
heterociclil (C6-C10)-alifático (C1-C12)-,
heteroarilo (C5-C10)-, o
heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-; en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente
a partir de J2; y
J2 es halógeno, -OR7, -OC(O)N(R7)2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =NO(R7), 1,2-metilendioxi, 1,2-
etilendioxi, -N(R7)2, -SR7, -SOR7, -SO2R7, -SO2N(R7)2, -SO3R7, -C(O)R7, -C(O)C(O)R7, -C(O)C(O)OR7, -
C(O)C(O)N(R7)2, -C(O)CH2C(O)R7, -C(S)R7, -C(S)OR7, -C(O)OR7, -OC(O)R7, -C(O)N(R7)2, -OC(O)N(R7)2, -
C(S)N(R7)2, -(CH2)0-2NHC(O)R7, -N(R7)N(R7)COR7, -N(R7)N(R7)C(O)OR7, -N(R7)N(R7)CON(R7)2, -N(R7)SO2R7, -
N(R7)SO2N(R7)2, -N(R7)C(O)OR7, -N(R7)C(O)R7, -N(R7)C(S)R7, -N(R7)C(O)N(R7)2, -N(R7)C(S)N(R7)2, -
N(COR7)COR7, -N(OR7)R7, -CN, -C(=NR7)N(R7)2, -C(O)N(OR7)R7, -C(=NOR7)R7, -OP(O)(OR7)2, -P(O)(R7)2, -
P(O)(OR7)2 o -P(O)(H)(OR7) y
R8 es un grupo
alifático (C1-C12)-,
cicloalifático (C3-C10)-,
arilo (C6-C10)-,
heterociclilo (C3-C10)-,
heteroarilo (C5-C10)-,
cicloalifático (C3-C10)-alifático (C1-C12)-,
aril (C6-C10)-alifático (C1-C12)-,
heterociclil (C3-C10)-alifático (C1-C12)-, o
heteroaril (C5-C10)-alifático (C1-C12)-; en donde hasta 3 átomos de carbono alifático pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre O, N, N(R7), S, SO y SO2; y en donde R8 está opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
T es un enlace directo o un grupo alifático (C1-C6), en donde hasta dos átomos de carbono alifático en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, SO, SO2, O, N(R7) o N, en una disposición químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R; R9 es opcionalmente un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) sustituido.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2005/042139.
Solicitante: VERTEX PHARMCEUTICALS INCORPORATED.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 130 WAVERLY STREET CAMBRIDGE, MA 02139-4242 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: KNEGTEL, RONALD, CHARRIER, JEAN-DAMIEN, MORTIMORE,MichaelUnit 88, STUDLEY,John R.Unit 88Milton Park.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/4412 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › teniendo grupos oxo unidos directamente al heterociclo.
- A61K31/4436 A61K 31/00 […] › conteniendo un heterociclo con el azufre como heteroátomo del ciclo.
- A61K31/4439 A61K 31/00 […] › conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465).
- C07D213/75 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales amino o imino, acilados por ácidos carbónico o carboxílico, o por sus análogos de azufre o nitrógeno, p. ej. carbamatos.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D409/06 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
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![Derivados de ácido3-(2-(3-ACILAMINO-2-OXO-2H-PIRIDIN)-ACETILAMINO)-4-OXO-PENTANOICO y su uso como inhibidores de caspasas.](https://patentados.com/img/2012/05/1209572/derivados-acido3-2-3-acilamino-2-oxo.jpg)
Fragmento de la descripción:
Derivados de acido 3-[2- (3-acilamino-2-oxo-2H-piridin-1-il) -acetilamino]-4-oxo-pentanoico y su uso como inhibidores de caspasas Campo de la invención Esta invención esta en el campo de la química medica y se refiere a compuestos y a composiciones farmaceuticas de los mismos, que inhiben las caspasas que median la apoptosis celular y la inflamación. La invención tambien se refiere a procedimientos para preparar estos compuestos. La invención se refiere ademas a los compuestos y las composiciones farmaceuticas de esta invención para uso en el tratamiento de enfermedades en las que esta implicada la actividad de las caspasas.
Antecedentes de la invención La apoptosis o muerte celular programada, es un mecanismo principal por el cual los organismos eliminan las celulas no deseadas. La desregulación de la apoptosis, tanto la apoptosis excesiva como la incapacidad de que tenga lugar, ha sido implicada en una serie de enfermedades, tales como el cancer, trastornos inflamatorios agudos y autoinmunes, enfermedades isquemicas y ciertos trastornos neurodegenerativos (vease en general Science, 1998, 281, 1283-1312, Ellis y col., Ann. Rev. Ceii. Bioi., 1991, 7, 663) .
Las caspasas son una familia de enzimas proteasas de la cistefna que son mediadoras clave en las rutas de senalización para la apoptosis y el desensamblado celular (Thornberr y , Cher. Bioi., 1998, 5, R97-R103) . Estas rutas de senalización varfan dependiendo del tipo celular y del estfmulo, pero todas las rutas de la apoptosis parecen converger en una ruta comun efectora que conduce a la prote6lisis de protefnas claves. Las caspasas estan involucradas tanto en la fase efectora de la ruta de senalización como en una fase previa a su inicio. Las caspasas de una fase previa que participan en eventos de iniciación se activan y a su vez activan otras caspasas que estan involucradas en las fases mas tardías de la apoptosis.
La caspasa-1, la primera caspasa identificada, tambien es conocida como enzima convertidora de interleucina o "ICE". La caspasa-1 convierte el precursor de interleucina-1W ("pIL-1W") a la forma activa proinflamatoria, mediante la escisión específica de pIL-1W entre Asp-116 y Ala-117. Ademas de la caspasa-1, tambien hay otras once caspasas humanas conocidas, todas ellas escinden específicamente en residuos aspartilo. Tambien se ha observado que tienen unos requisitos estrictos para al menos cuatro residuos de aminoacidos en la parte N-terminal del sitio de corte.
Las caspasas se clasifican en tres grupos, dependiendo de la secuencia de aminoacidos preferida o reconocida principalmente. El grupo de caspasas, que incluye las caspasas 1, 4, 5 y 13, ha mostrado que prefiere aminoacidos aromaticos hidrófobos en la posición 4, en el lado N-terminal del sitio de corte. 0tro grupo que incluye las caspasas 2, 3 y 7, reconoce residuos aspartilo en las posiciones 1 y 4 en el lado N-terminal del sitio de corte y, preferiblemente, una secuencia de Asp-Glu-X-Asp. Un tercer grupo, que incluye las caspasas 6, 8, 9 y 10, tolera muchos aminoacidos en la secuencia de reconocimiento principal, pero parece preferir los residuos con cadenas laterales ramificadas y alifaticas tales como la valina y la leucina en la posición 4.
Las caspasas tambien han sido agrupadas de acuerdo a su función percibida. La primera subfamilia consiste en las caspasas-1 (ICE) , 4, 5 y 13. Se ha mostrado que estas caspasas estan implicadas en el procesamiento de citocinas proinflamatorias y, por lo tanto, tienen un papel importante en la inflamación. La caspasa-1, la enzima mas estudiada de esta clase, activa el precursor de la IL-1W mediante escisión proteolftica. Esta enzima tiene por ello un papel clave en la respuesta inflamatoria. La caspasa-1 tambien participa en el procesamiento del factor inductor del interferón-y (IGIF, tambien conocido como IL-18) que estimula la producción de interferón gamma, un inmunorregulador clave que modula la presentación del antfgeno, la activación de linfocitos T y la adhesión celular.
Las caspasas restantes conforman la segunda y la tercera subfamilias. Estas enzimas son de vital importancia en las rutas de senalización intracelular que conducen a la apoptosis. Una subfamilia consiste en las enzimas que 45 intervienen en los eventos de iniciación en la ruta apoptótica, incluyendo la transducción de senales desde la membrana plasmatica. Los miembros de esta subfamilia son las caspasas-2, 8, 9 y 10. La otra subfamilia, que consiste en las capsasas efectoras 3, 6 y 7, esta involucrada en los eventos de escisión final aguas abajo, que dan como resultado la degradación sistematica y la muerte de la celula por apoptosis. Las caspasas que participan en la transducción de senales aguas arriba, activan las caspasas aguas abajo, que desactivan entonces los mecanismos 50 de reparación del ADN, fragmentan el ADN, desmantelan el citoesqueleto de la celula y, por ultimo, fragmentan la celula.
El conocimiento de las cuatro secuencias de aminoacidos reconocidas principalmente por las caspasas, se ha utilizado para disenar inhibidores de caspasas. Los inhibidores reversibles tetrapeptidos se han preparado con la estructura 55 CH3C0-[P4]-[P3]-[P2]-CH (R) CH2C02H, en donde P2 a P4 representan una secuencia de reconocimiento óptima de aminoacidos y R es un aldehído, nitrilo o cetona capaz de unirse al sulfhidrilo de la cistefna de la caspasa. Rano y
Thornberr y , Cher. Bioi. 4, 149-155 (1997) ; Mjalli y col., Bioorg. Med. Cher. Lett. 3, 2689-2692 (1993) , Nicholson y col., Nature 376, 37-43 (1995) . Se han preparado inhibidores irreversibles basados en la secuencia de reconocimiento de tetrapeptido analogos.
La utilidad de los inhibidores de caspasas para tratar una variedad de estados de enfermedad en mamfferos, asociados con un aumento en la apoptosis celular, se ha demostrado con el uso de inhibidores peptfdicos de caspasas. Por ejemplo, en modelos de roedores, se ha mostrado que los inhibidores de caspasas reducen el tamano del infarto e inhiben la apoptosis de cardiomiocitos tras un infarto de miocardio, reducen el volumen de la lesión y el deficit neurológico resultante de un accidente cerebrovascular, reducen la apoptosis post-traumatica y el deficit neurológico en una lesión cerebral traumatica, son eficaces en el tratamiento de la destrucción hepatica fulminante, y mejoran la supervivencia despues de un choque endot6xico. Yaoita y col., Circuiation, 97, 276 (1998) ; Endres y col., J. Cerebrai Biood Fiow and Metaboiisr, 18, 238, (1998) , Cheng y col., J. Ciin. Invest., 101, 1992 (1998) ; Yakovlev y col., J Neuroscience, 17, 7415 (1997) , Rodrfguez y col., J. Exp. Med., 184, 2067 (1996) ; Grobmyer y col., Moi. Med., 5, 585 (1999) .
En general, los inhibidores peptfdicos descritos anteriormente son muy potentes contra algunas de las enzimas caspasas. Sin embargo, esta potencia no siempre se ha reflejado en modelos celulares de apoptosis. Ademas, los inhibidores peptfdicos se caracterizan típicamente por propiedades farmacológicas indeseables, tales como mala absorción oral, mala estabilidad y metabolismo rapido. Plattner y Norbeck, en Drug Discover y Technoiogies, Clark y Moos, compiladores (Ellis Horrood, Chichester, Inglaterra, 1990) .
Como reconocimiento de la necesidad de mejora de las propiedades farmacológicas de los inhibidores peptfdicos de la caspasa, se han descrito inhibidores peptidomimeticos. Entre estos, se han descrito inhibidores, en los que se ha sustituido el aminoacido P3 mediante derivados de 3-aminopiridin-2-onas y 5-aminopirimidin-4-onas (documento de Patente de EE.UU. nO 5.756.466 (Bemis y col.) ; el documento de publicación PCT W0 nO 95/35308 (Bemis y col.) ; Dolle y col., J. Med. Cher., 39, 2438, (1996) ; Golec y col., Bioorg. Med. Cher. Lett. 7, 2181, (1997) ; Semple y col., Biorg. Med. Cher. Lett. 7, 1337, (1997) ) . En el documento W0 01/42216 de Vertex Pharmaceuticals, se describen piridonas y pirimidonas sustituidas como inhibidores de la caspasa, para el tratamiento de la apoptosis celular y la inflamación. En el documento W0 2004/106304 tambien de Vertex Pharmaceuticals, se describen piridonas sustituidas como inhibidores de la enzima que convierte la IL-1W (caspasa-1) .
Debido a los problemas inherentes de los inhibidores peptfdicos, sigue existiendo una necesidad de una molecula pequena, inhibidora no peptfdica de la caspasa que sea potente, estable y que penetre en las membranas para proporcionar una inhibición eficaz de la apoptosis in vivo. Tales compuestos, serfan muy utiles en el tratamiento de las enfermedades mencionadas anteriormente, en las que las enzimas caspasas tienen un papel importante.
Resumen de la invención... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I:
en la que:
R1 es R6C (0) -, HC (0) -, R6S02-, R60C (0) -, (R6) 2NC (0) -, (R6) (H) NC (0) -, R6C (0) C (0) -, (R6) 2NC (0) C (0) -, (R6) (H) NC (0) C (0) -o R60C (0) C (0) -;
R2 es hidr6geno, -CF3, halo, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
R3 es -T-R9;
R4 es -C00H o -C00R8;
R5 es -CH2F o CH20-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo;
R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3) -, alifatico (C4-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) , heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -;
R es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N (0R7) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (S) 0R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, C (S) N (R7) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, N (R7) S02N (R7) 2, -N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, -C (= NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, -P (0) (0R7) 2 o -P (0) (H) (0R7) ;
dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N (R7) , 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclil (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, o
heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -; en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y J2 es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N0 (R7) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (S) 0R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, C (S) N (R7) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, N (R7) S02N (R7) 2, -N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, -CN, -C (=NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, P (0) (0R7) 2 o -P (0) (H) (0R7) y R8 es un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, o heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
T es un enlace directo o un grupo alifatico (C1-C6) , en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N (R7) o N, en una disposición químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
R9 es opcionalmente un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) sustituido.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es -CH20-2, 3, 5, 6-tetrafluorofenilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R5 es -CH2F.
4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6C (0) -, (R6) 2NC (0) -, R6C (0) C (0) -, (R6) 2NC (0) C (0) -, (R6) (H) NC (0) C (0) -oR60C (0) C (0) -en donde R6 es R6b.
5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es HC (0) -, R6S02-, R60C (0) - o (R6) (H) NC (0) -, en donde R6 es R6a.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5.
7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6C (0) -.
8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R6S02-.
9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1es (R6) 2NC (0) -.
10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1es (R6) (H) NC (0) -.
11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde R1 es R60C (0) -.
12. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, 5-11, en donde R6a es un grupo alifatico (C4-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) , heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) , heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) - o dos grupos R6a, junto con el mismo atomo al que estan unidos, forman independientemente junto con ese atomo, un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros; en donde cualquier anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R6a esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6b es R6a o un grupo alifatico (C1-C3) .
13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde R6a es un grupo alifatico (C1-C4) , cicloalifatico (C3-C10) , heterociclilo (C3-C10) , heteroarilo (C5-C10) , arilo (C6-C10) , o aril (C6-C10) -alquilo (C1-C12) ; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R6a esta opcionalmente sustituido.
14. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde R6a es un grupo heteroarilo (C5-C10) -o arilo (C6-C10) -; en donde el grupo heteroarilo o arilo esta opcionalmente sustituido o en donde cada R6a, junto con el atomo de N al cual esta unido, es un grupo cicloalifatico (C3-C7) .
15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en donde cada R6a es independientemente un grupo heteroarilo (C5-C10) o arilo (C6-C10) , en donde el arilo esta opcionalmente sustituido.
16. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 13-15, en donde cada R6b es R6a o un grupo alifatico (C1-C-3) .
17. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde R2es hidr6geno, CF3 o CH3.
18. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 17, en donde R2 es hidr6geno o CF3.
19. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-18, en donde T es un enlace o un grupo alifatico (C1-C4) , en donde hasta un atomo de carbono alifatico puede estar sustituido por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) y S.
20. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde T es un enlace directo, -CH2-, -CH (Me) -, -CH2-CH2-, -CH2-0-CH2-, -CH (Me) -0-CH2-o -CH2-CH2-0-CH2-.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 19, en donde T es un grupo alifatico (C1-C4) en donde ningun atomo de carbono esta sustituido con un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) y S.
22. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 21, en donde T es -CH2-o -CH2-CH2-.
23. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en donde T es -CH2-.
24. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde R9 es un grupo arilo C6 o heteroarilo C5 sustituido opcionalmente.
25. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 24, en donde R9 es fenilo opcionalmente sustituido.
26. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 25, en donde R9 es un fenilo no sustituido.
27. El compuesto de F6rmula II, de acuerdo con la reivindicación 1,
en donde las variables son 5
Ej. R1 R2 R3 R5 II.1 Ph (C=0) -H Bn CH2F II.2 Ph (C=0) -H CH2CH2Ph CH2F II.3 Ph (C=0) -CH3 Bn CH2F II.4 2, 6-dimetilfenil (C=0) -H Bn CH2F II.5 2, 6-diclorofenil (C=0) -H Bn CH2F II.6 (Et) 2N (C=0) -H Bn CH2F II.7 Bn (C=0) -H Bn CH2F II.8 2, 6-diclorofenil (C=0) -H Bn CH20-2, 3, 4, 5-tetrafluorofenilo II.9 PhNH (C=0) -H Bn CH2F II.10 Ph (C=0) CF3 Bn CH2FEj. R1 R2 R3 R5 II.11 i-Pr (C=0) -H Bn CH2F II.12 Ph (C=0) -H 3-tienilmetilo CH2F II.13 Et (C=0) -H Bn CH2F II.14 Ph (C=0) -H 2-tienilmetilo CH2F II.15 Ph (C=0) -H 3-indolilmetilo CH2F II.16 Et (S02) -H Bn CH2F II.17 Et (C=0) -H (CH) 2-0Bn CH2F II.18 Et (C=0) -H CH (Me) -0Bn CH2F II.19 Et (C=0) -H Ph CH2F II.20 Et (C=0) -H (CH) 2-0Bn CH2F
28. Una composición farmaceutica que comprende:
a) un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27; y b) un soporte, un adyuvante o un vehículo farmaceuticamente aceptable.
29. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento de una enfermedad mediada por IL-1, una enfermedad mediada por apoptosis, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad autoinmune, un trastorno 6seo destructivo, un trastorno proliferativo, una enfermedad infecciosa, una enfermedad degenerativa, una enfermedad asociada con muerte celular, un enfermedad mediada por virus o una enfermedad hepatica, en un paciente.
30. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis crónica, enfermedad de Graves, miastenia grave, neutropenia autoinmune, anemia hemolftica autoinmune, trombocitopenia, artritis reumatoide juvenil, gota, sfndrome de Behcet, sfndrome de Still, sfndrome de activación de macrófagos, sarcoidosis, sfndrome de Muckle-Wells, urticaria familiar por frfo, sfndrome neurológico infantil cutaneo y articular crónico, fiebre mediterranea familiar, sfndrome de fiebre periódica asociada a TNFR1 (TRAPS) , sfndrome de fiebre periódica con hiper-IgD (HIDS) , sfndrome de Blau, así como artritis idiopatica juvenil de inicio sistemico (tambien conocida como enfermedad de Still) , psoriasis, dermatitis atópica, cicatrización, alopecia, acne vulgar, penfigo, asma, sfndrome de malestar respiratorio del adulto, fibrosis quística, enfisema, bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopatica, peritonitis inflamatoria, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, gastritis autoinmune, enfermedad ulcerosa gastrica y duodenal asociada a H. pylori, diabetes, pancreatitis, glomerulonefritis, hepatitis crónica activa, enfermedad por exceso de ingesta de alcohol en la dieta, enfermedad renal, enfermedad renal poliquística, quemaduras, apoptosis organica despues de lesiones por quemadura, choque hemorragico, insuficiencia organica, endometriosis, enfermedad de injerto contra hospedador, rechazo de trasplante de órganos, leucemia, sfndrome mielodisplasico, trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, enfermedad cardíaca crónica, enfermedad cardiaca aguda, infarto de miocardio, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, aterosclerosis, cirugfa de revascularización coronaria (CABG) , una complicación asociada con una revascularización coronaria, sfndrome coronario agudo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad priónica, isquemia cerebral, epilepsia, atrofia muscular espinal, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis multiple, encefalitis asociada al VIH, lesión traumatica cerebral, lesión de medula espinal, dano neurológico debido a accidente cerebrovascular, neuropatfa diabetica, dolor agudo y crónico, uveftis, trastornos de retina, retinopatfa diabetica, glaucoma, queratitis, enfermedad vfrica, septicemia, choque septico, shigelosis, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis G, fiebre amarilla, dengue, encefalitis japonesa, infección por VIH, tuberculosis, meningitis, infección por Pseudoronas, infección por Acinetobacter o envejecimiento en un paciente.
31. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la enfermedad es osteoartritis, pancreatitis, asma, sfndrome de malestar respiratorio del adulto, glomerulonefritis, artritis reumatoide, lupus eritematoso sistemico, esclerodermia, tiroiditis cronica, enfermedad de Graves, gastritis autoinmune, diabetes mellitus dependiente de insulina (tipo I) , anemia hemolftica autoinmune, neutropenia autoinmune, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia grave, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, psoriasis, enfermedad de injerto contra hospedador, osteoporosis, trastorno 6seo relacionado con mieloma multiple, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, melanoma metastasico, sarcoma de Kaposi, mieloma multiple, septicemia, choque septico, shigelosis, isquemia cerebral, isquemia miocardica, atrofia muscular espinal o dano neurológico debido a accidente cerebrovascular.
32. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 30, en donde la enfermedad es una complicación asociada con una revascularización coronaria.
33. Un metodo in vitro para conservar celulas en una muestra, comprendiendo dicho metodo la etapa de banar las celulas en una solución del compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27.
34. El metodo de acuerdo con la reivindicación 33, en donde dichas celulas estan en: a) un órgano que se pretende trasplantar; o b) un producto sangufneo.
35. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27, para uso en el tratamiento del 5 cancer empleando inmunoterapia.
36. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-27 o una composición farmaceutica de acuerdo con la reivindicación 28, para uso en el tratamiento de una infección, sequedad ocular, sfndrome de Sjogren, envejecimiento del ojo, necr6lisis epidermica t6xica, trastorno convulsivo, sfndrome epileptico y convulsiones, sfndrome de activación de macrófagos o lesión, alergia, irritación química o quemadura del ojo, en un paciente.
37. El compuesto para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicacione.
2. 32 .
3. 36, en donde se debe administrar un agente terapeutico adicional.
38. El metodo de acuerdo con la reivindicación 33 o 34, en donde el metodo comprende la administración de un agente adicional.
39. Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I) :
en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7, R8, J2, T y R9 son tal y como se han definido en la reivindicación 1 que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) :
en donde:
R10
es -N02, -C (0) 0R11, R6C (0) N (H) -, -CN, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -;
R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados con un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R11 esta sustituido opcionalmente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R; y R, R2, R3 y R6 son tal y como se han definido anteriormente;
con un compuesto de fórmula (IV) :
en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente;
en presencia de condiciones de acoplamiento y un disolvente;
con la condición de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende ademas, (b) la oxidación del grupo 0H para proporcionar el compuesto de fórmula (I) ; y con la condición de que si R10 es -N02, -C (0) 0R11º -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir N02, -C (0) 0R11 o -CN en R6C (0) N (H) -, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -.
40. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 39, en donde el compuesto de fórmula (III) :
en donde R2 es hidr6geno, -CF3, halo, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
R3 es -T-R9;
R10
es -N02, -C (0) 0R11, -CN, R6C (0) N (H) -, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -;
R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R) , S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3) -, alifatico (C4-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) , heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -;
R es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N (0R7) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, -C (S) N (R7) 2, - (CH2) 02NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, -N (R7) S02N (R7) 2, N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, -N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, C (=NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, -P (0) (0R7) 2º -P (0) (H) (0R7) ;
dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N (R7) , 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) ,
cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclil (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, o heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -;
en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y J2 es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N (0R) 7, 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (S) 0R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, C (S) N (R7) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, N (R7) S02N (R7) 2, -N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, -CN, -C (=NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, P (0) (0R7) 2 o -P (0) (H) (0R7) ; y R8 es un grupo alifatico (C1-C12) -cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1C12) -o heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
T es un enlace directo, un grupo alifatico (C1-C6) , en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N o N (R7) en una disposición químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
R9 es un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) opcionalmente sustituido;
se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(c) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (V) :
en donde:
R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12) -cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados con un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y R, R2, R3, R7 y R10 son tal y como se han definido anteriormente;
en un disolvente en presencia de condiciones desprotectoras.
41. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 40, en donde el compuesto de fórmula (V) :
en donde R2, R3, R10 y R11 son tal y como se han definido en la reivindicación 40; se prepara mediante un procedimiento que comprende:
(d) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (VI) :
en donde R2 y R10 son tal y como se han definido en la reivindicación 40; con un compuesto de fórmula (VII) :
en donde X es un grupo saliente adecuado; y R3 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; en presencia de un disolvente y una base.
42. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (VIII) :
en donde:
R2 es -CF3, -Cl, -0R7, -N02, -0CF3, -CN o R8;
R3 es -T-R9;
R10
es -N02, -C (0) 0R11, -CN, R6C (0) N (H) -, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -;
R11 es independientemente hidr6geno, un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -,
heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -, en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N (H) , N (R) , S, S0 y S02; y en donde R11 esta sustituido opcionalmente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6 es R6a o R6b; dos grupos R6, junto con el atomo al que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3-10 miembros; en donde cualquier anillo esta fusionado opcionalmente con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) ; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar sustituidos por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde cada R6 esta sustituido independientemente con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
R6a y R6b son cada uno independientemente un grupo alifatico (C1-C3) -, alifatico (C4-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) , heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -;
R es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N (0R7) , 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (S) 0R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, C (S) N (R7) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, N (R7) S02N (R7) 2, -N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, -C (=NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, -P (0) (0R7) 2 o -P (0) (H) (0R7) ;
dos grupos R7 junto con los atomos a los que estan unidos, forman opcionalmente un anillo aromatico o no aromatico de 3 a 10 miembros, que tiene hasta 3 heteroatomos seleccionados independientemente entre N, N (R7) , 0, S, S0 o S02, en donde el anillo esta opcionalmente fusionado con un grupo arilo (C6-C10) , heteroarilo (C5-C10) , cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C3-C10) , y en donde cualquier anillo tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre J2; o cada R7 se selecciona independientemente a partir de: hidr6geno-, un grupo alifatico (C1-C12) -, cicloalifatico (C3-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, arilo (C6-C10) , aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclilo (C3-C10) -, heterociclil (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heteroarilo (C5-C10) -, o heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -;
en donde R7 tiene hasta 3 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de J2; y J2 es halógeno, -0R7, -0C (0) N (R7) 2, -N02, -CN, -CF3, -0CF3, -R7, oxo, tioxo, =NR7, =N (0R) 7, 1, 2-metilendioxi, 1, 2etilendioxi, -N (R7) 2, -SR7, -S0R7, -S02R7, -S02N (R7) 2, -S03R7, -C (0) R7, -C (0) C (0) R7, -C (0) C (0) 0R7, C (0) C (0) N (R7) 2, -C (0) CH2C (0) R7, -C (S) R7, -C (S) 0R7, -C (0) 0R7, -0C (0) R7, -C (0) N (R7) 2, -0C (0) N (R7) 2, C (S) N (R7) 2, - (CH2) 0-2NHC (0) R7, -N (R7) N (R7) C0R7, -N (R7) N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) N (R7) C0N (R7) 2, -N (R7) S02R7, N (R7) S02N (R7) 2, -N (R7) C (0) 0R7, -N (R7) C (0) R7, -N (R7) C (S) R7, -N (R7) C (0) N (R7) 2, -N (R7) C (S) N (R7) 2, N (C0R7) C0R7, -N (0R7) R7, -CN, -C (=NR7) N (R7) 2, -C (0) N (0R7) R7, -C (=N0R7) R7, -0P (0) (0R7) 2, -P (0) (R7) 2, P (0) (0R7) 2 o -P (0) (H) (0R7) ; y R8 es un grupo alifatico (C1-C12) cicloalifatico (C3-C10) -, arilo (C6-C10) -, heterociclilo (C3-C10) -, heteroarilo (C5-C10) -, cicloalifatico (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -, aril (C6-C10) -alifatico (C1-C12) -, heterociclil (C3-C10) -alifatico (C1-C12) -o heteroaril (C5-C10) -alifatico (C1-C12) -; en donde hasta 3 atomos de carbono alifatico pueden estar reemplazados por un grupo seleccionado entre 0, N, N (R7) , S, S0 y S02; y en donde R8 esta opcionalmente sustituido con hasta 6 sustituyentes seleccionados independientemente a partir de R;
T es un enlace directo o un grupo alifatico (C1-C6) , en donde hasta dos atomos de carbono alifatico en T pueden estar opcionalmente sustituidos por S, S0, S02, 0, N o N (R7) en una disposición químicamente estable; en donde cada T puede estar opcionalmente sustituido con hasta 3 sustituyentes R;
R9 es un grupo arilo (C6-C10) o heteroarilo (C5-C10) opcionalmente sustituido;
que comprende la etapa (e) de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IX) :
en donde R2 y R10 son tal y como se han definido anteriormente; con un compuesto de fórmula (VII) :
en donde R3 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; y 15 X es un grupo saliente adecuado;
en presencia de un disolvente y una base.
43. Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) :
en donde en donde R, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R6a, R6b, R7, R8, J2, T y R9 son tal y como se han definido en la 20 reivindicación 1, que comprende:
(a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III) :
en donde:
R10
es -N02, -C (0) 0R11, -CN, R6C (0) N (H) -, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -;y R2, R6 y R11 son tal y como se han definido anteriormente; con un compuesto de fórmula (X)
en donde Y es un grupo carbonilo o un grupo 0H; y R3, R4 y R5 son tal y como se han definido anteriormente; en presencia de condiciones de acoplamiento y un disolvente; con la condición de que si Y es un grupo 0H, entonces el procedimiento comprende, ademas, (b) la oxidación del 10 grupo 0H para proporcionar el compuesto de fórmula (I) ; y con la condición de que si R10 es -N02, -C (0) 0R11º -CN, el procedimiento comprende la etapa adicional de convertir -N02, -C (0) 0R11 o -CN en R6C (0) N (H) -, R6S02N (H) -, R60C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) N (H) -, R6C (0) C (0) N (H) -, (R6) 2NC (0) C (0) N (H) -o R60C (0) C (0) N (H) -.
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