Derivados de 5-hidroximetil-oxazolidin-2-ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacterianas.

Un compuesto de fórmula I

en la que

A es N o CH; y

n es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que están causadas por bacterias seleccionadas de entre Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

Derivados de 5–hidroximetil–oxazolidin–2–ona para el tratamiento de enfermedades intestinales bacterianas

La presente invención se refuere al uso de ciertos derivados de 5–hidroximetil–oxazolidin–2–ona para la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

Ciertas cepas de Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus producen toxinas que causan diarrea. Frecuentemente, la incidencia de estas cepas productoras de toxinas está relacionada con el uso de antibióticos.

Entre estas cepas, Clostridium difficile, una bacteria anaeróbica grampositiva formadora de esporas que produce dos entero–toxinas (A y B) , no sólo causa diarrea sino también afecciones intestinales más serias tal como colitis pseudomembranosa que es una amenaza letal. Actualmente es la fuente más común de diarrea infecciosa en hospitales y en las instalaciones de cuidados médicos de largo plazo en el mundo industrializado. Durante los últimos años, su incidencia a aumentado progresivamente y ahora es un problema clínico significativo en América del Norte y en Europa. Los factores de riesgo incluyen tratamiento previo con antibióticos, edad y un sistema inmune comprometido que resulta por ejemplo de una quimioterapia citotóxica o del transplante de órganos.

El tratamiento actual para diarrea asociada con Clostridium difficile (CDAD) es ya sea vancomicina o metronidazol. Sin embargo, en ambos casos se observan altas tasas de recaída y no se evita la producción de toxinas y de esporas. Más aún, el tratamiento con vancomicina o metronidazol es un factor adicional de promoción de la aparición de cepas resistentes a la vancomicina de Enterococcus spp. (E. faecalis y E. faecium) y de Staphylococcus aureus (VRE y VRSA, respectivamente) en el intestino (véase W.N. Al–Nassir et al., Antimicrob. Agents Chemother., publicado antes de impresión el 28 de abril de 2008) . Los Enterococci son cocci Gram positivos que se encuentran de manera natural en el tracto gastrointestinal. Sin embargo, también pueden convertirse en patógenos significativos, causando endocarditis e infecciones del tracto urinario, sistema sanguíneo y de heridas. Una vez adquirida, la colonización intestinal por VRE puede durar varios años, sirviendo como una reserva para una infección potencial del paciente colonizado y para la propagación de VRE a otros pacientes. El VRE puede aparecer como una co–infección en pacientes infectados con C. difficile, o de manera más común causa infección en ciertos pacientes de alto riesgo tales como los pacientes hematológicos y oncológicos, los pacientes en las unidades de cuidado intensivo, los pacientes de edad avanzada y en las instalaciones de cuidados médicos de largo plazo, y en pacientes que han recibido transplantes de órganos sólidos.

Por lo tanto, existe una necesidad de un mejor tratamiento para los casos de CDAD y las infecciones relacionadas, en particular mediante la identificación de compuestos con una fuerte actividad contra C. difficile que reduzca de manera significativa la carga de toxina, la producción de esporas y que supere la VRE y que a la vez tenga un impacto reducido en la flora intestinal comensal.

En los documentos WO 03/032962, WO 2004/096221 y WO 2005/058888 se divulgan compuestos antibacterianos que contienen una fracción oxazolidina y un ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–4–oxo–1, 4–dihidro–quinolin–3–carboxílico

o ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–4–oxo–1, 4–dihidro–[1, 8]naftiridin–3–carboxílico.

Además, los compuestos de fórmula I tal como se lo define anteriormente y su actividad antibacteriana han sido previamente descritos en la publicación PCT N° PCT/IB2007/054557.

A continuación se presentan diversas realizaciones de la invención:

i) De acuerdo con su primera realización principal, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula I

OF

F O N

O

O [CH2]n

ON

A OH N

HO OH

I

en la que

A es N o CH; y

n es 0 ó 1;

o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por bacterias seleccionadas de entre Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de diversos términos empleados en este texto y están destinadas a ser aplicadas de manera uniforme a través de la memoria descriptiva y reivindicaciones salvo que otra definición expresamente presentada proporcione un significado más amplio o más restrictivo.

El término “previniendo”, “prevenir” o “prevención”, empleado en referencia a una enfermedad significa, ya sea que dicha enfermedad no ocurre en el paciente o animal, o que, a pesar de que el animal o paciente están afectados por la enfermedad, parte o todos los síntomas de la enfermedad se ven, ya sea reducidos, o están ausentes.

El término “tratando”, “tratar”, o “tratamiento” empleado en referencia a una enfermedad significa ya sea que la enfermedad es curada en el paciente o animal, o que, a pesar de que el animal o paciente permanece afectado por la enfermedad, parte o todos los síntomas de la enfermedad se ven, ya sea disminuidos o eliminados.

El término “sales farmacéuticamente aceptables” se refiere a sales de adición de ácidos o báses, no tóxicas, orgánicas o inorgánicas. Se puede hacer referencia a “Salt selection for basic drugs”, Int. J. Pharm. (1986) , 33, 201–

217.

El término “halógeno” se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, y preferentemente a flúor o cloro.

Salvo respecto de las temperaturas, el término “alrededor de” ubicado antes de un valor numérico “X” se refiere en esta solicitud a un intervalo que se extiende desde X menos 10% de X hasta X más 10% de X, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde X menos 5% de X hasta X más 5% de X. En el caso particular de las temperaturas, el término “alrededor de” ubicado antes de una temperatura “Y” se refiere en esta solicitud a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 10 °C hasta Y más 10 °C, y preferentemente a un intervalo que se extiende desde la temperatura Y menos 5 °C hasta Y más 5 °C; además, la temperatura ambiente significa en la presente solicitud 25 °C.

ii) Preferentemente, el compuesto de fórmula I tal como se lo define en la realización i) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, permitirá la prevención o el tratamiento efectivos de enfermedades de diarrea asociadas con cepas entero–tóxicas de Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus sin aumentar la concentración de enterococos resistentes a vancomicina (VRE) en el intestino.

iii) Más preferentemente, el compuesto de fórmula I tal como se lo define en la realización i) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, permitirá la prevención o el tratamiento efectivos de enfermedades de diarrea asociadas con cepas entero–tóxicas de Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus y la reducción de la concentración de VRE en el intestino.

iv) Preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se lo define en una de las realizaciones i) a iii) , o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, serán tales que A es CH.

v) También preferentemente, los compuestos de fórmula I tal como se lo define en una de las realizaciones i) a iv) , o la sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, serán tales que n es 1.

vi) De acuerdo con sub–realizaciones preferidas de las realizaciones i) a iii) , el compuesto de fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables serán seleccionados de entre:

– ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–7–{4–[2–fluoro–4–... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

I

en la que

A es N o CH; y

n es 0 ó 1;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que están causadas por bacterias seleccionadas de entre Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

2. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso mencionado en la reivindicación 1, en el que A es CH.

3. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el uso mencionado en la reivindicación 1 en el que n es 1.

4. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado de entre:

– ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–7–{4–[2–fluoro–4– ( (R) –5–hidroximetil–2–oxo–oxazolidin–3–il) –fenoximetil]–4–hidroxi– piperidin–1–il}–4–oxo–1, 4–dihidro–quinolin–3–carboxílico;

– ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–7–{4–[2–fluoro–4– ( (R) –5–hidroximetil–2–oxo–oxazolidin–3–il) –fenoximetil]–4–hidroxi– piperidin–1–il}–4–oxo–1, 4–dihidro–[1, 8]naftiridin–3–carboxílico; y

– ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–7–{3–[2–fluoro–4– ( (R) –5–hidroximetil–2–oxo–oxazolidin–3–il) –fenoximetil]–3–hidroxi– pirrolidin–1–il}–4–oxo–1, 4–dihidro–quinolin–3–carboxílico;

o una sal farmacéuticamente aceptable de un tal compuesto, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por bacterias seleccionadas de entre Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

5. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es ácido 1–ciclopropil–6–fluoro–7–{4–[2–fluoro–4– ( (R) –5–hidroximetil–2–oxo–oxazolidin–3–il) –fenoximetil]–4– hidroxi–piperidin–1–il}–4–oxo–1, 4–dihidro–quinolin–3–carboxílico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por bacterias seleccionadas de entre Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus.

6. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por Clostridium difficile.

7. Un compuesto de fórmula I tal de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades intestinales que son causadas por una cepa de Clostridium difficile que produce una toxina.

8. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente

aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de diarrea asociadas con cepas entero–toxigénicas de Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus sin el aumento de la concentración de enterococos resistentes a vancomicina en el intestino.

9. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la prevención o el tratamiento de enfermedades de diarrea asociadas con cepas

entero–toxigénicas de Clostridium difficile, Clostridium perfringens o Staphylococcus aureus y la reducción de la concentración de enterococos resistentes a vancomicina en el intestino.

10. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, o de una sal farmacéuticamente aceptable de un tal compuesto, para la producción de un medicamento destinado a la prevención

o al tratamiento de una enfermedad intestinal que es causada por una bacteria seleccionada de entre Clostridium 15 difficile, Clostridium perfringens y Staphylococcus aureus.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medicamento fabricado está destinado al tratamiento de una enfermedad intestinal.

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medicamento fabricado está destinado a la prevención de la enfermedad intestinal.

13. El uso de acuerdo con la reivindicación 10, en el que el medicamento fabricado también está destinado a no aumentar la concentración de enterococos resistentes a vancomicina en el intestino.

14. El uso de acuerdo la reivindicación 10, en el que el medicamento fabricado también está destinado a reducir la concentración de enterococos resistentes a la vancomicina en el intestino.

Figura 1