Un compuesto de fórmula I

I en donde al menos uno de W y Z es N;

en donde el resto mostrado a continuación es uno de los Grupos A ó B

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

B en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 15 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3,

alquilo C1-C6, C (≥O) -alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (≥O) -alquilo C1-C6, C (≥O) N (CH3) 2, C (≥O) N (Et) 2, C (≥O) NH

alquilo C1-C6, C (≥O) O-alquilo C1-C6, OC (≥O) -alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6,

(CH2) m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, 20 (CH2) mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo o (CH2) m-pirimidilo, en

donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados

de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo,

imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X ≥ O ó S; Y es O ó S; q ≥1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, 5 CR6≥CH-cicloalquilo C3-C6, CH≥CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6) wAr1, CH2 (CHR6) wAr1 ó (CHR6) wCH2Ar1, en donde w ≥ 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de 10 forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, 15 adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Derivados de 4- (N-azacicloalquil) anilidas como moduladores de los canales de potasio.

Campo de la Invención

Esta invención se refiere a compuestos nuevos que modulan los canales de potasio. Los compuestos son útiles para 5 el tratamiento y prevención de enfermedades y trastornos que se ven afectados por actividades de los canales de ion potasio. Una afección de este tipo son los trastornos con ataques.

Antecedentes de la Invención

Se ha descubierto que la retigabina (éster etílico de ácido N-[2-amino-4- (4-fluorobencilamino) fenil]-carbámico) (Patente de Estados Unidos Nº 5.384.330) es un tratamiento efectivo para los trastornos con ataques en niños.

Bialer, M. y col., Epilepsy Research 1999, 34, 1-41. También se ha descubierto que la retigabina es útil en el tratamiento del dolor, incluyendo el dolor neuropático. Blackburn-Munro y Jensen, Eur. J. Pharmacol. 2003, 460, 109-116.

Una forma de epilepsia conocida como “convulsiones neonatales familiares benignas” ha sido asociada a mutaciones en los canales KCNQ2/3. Biervert, C. y col., Science 1998, 27, 403-06; Singh, N.A. y col., Nat. Genet. 15 1998, 18, 25-29; Charlier, C. y col., Nat. Genet. 1998, 18, 53-55, Rogawski, Trends in Neurosciences 2000, 23, 393

398. Investigaciones posteriores han establecido que el sitio primario de acción de la retigabina es el canal KCNQ2/3. Wickenden, A.D. y col., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 591-600; Main, M.J. y col., Mol. Pharmacol. 2000, 58, 253-62. Se ha demostrado que la retigabina aumenta la conductancia de los canales en el potencial de reposo de la membrana y se une a la puerta de activación del canal KCNQ2/3. Wuttke, T.V. y col., Mol. Pharmacol. 2005, 67,

20 1009-1017.

El reconocimiento de la retigabina como modulador de canal de potasio ha despertado el interés por descubrir por otros moduladores de canal de potasio entre compuestos relacionados con la retigabina. En la bibliografía de patentes se han publicado varias investigaciones de este tipo, destacando las siguientes: WO 2004/058739; WO 2004/80950; WO 2004/82677; WO 2004/96767; WO 2005/087754 y WO 2006/029623.

Breve Descripción de la Invención

En una realización, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I

I en donde al menos uno de W y Z es N; 30 en donde el resto

Denominado a partir de aquí “Anillo de amina”, es uno de los grupos A ó B mostrados a continuación A

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

B

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3,

alquilo C1-C6, C (=O) -alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (=O) -alquilo C1-C6, C (=O) N (CH3) 2, C (=O) N (Et) 2, C (=O) NHalquilo C1-C6, C (=O) O-alquilo C1-C6, OC (=O) -alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2) mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) misoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo o (CH2) m-pirimidilo, en

donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo

o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están

unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de

forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O ó S; Y es O ó S; q =1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6) wAr1, CH2 (CHR6) wAr1 ó (CHR6) wCH2Ar1, en donde w = 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el

anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH,

OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-C6, y todas las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Dichos compuestos son moduladores del canal de potasio.

En realizaciones alternativas, esta invención proporciona un compuesto de fórmula I

I en donde al menos uno de W y Z es N; en donde el resto

Denominado a partir de aquí “Anillo de amina”, es uno de los grupos A ó B mostrados a continuación A

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 10 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

B

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, C (=O) -alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (=O) -alquilo C1-C6, C (=O) N (CH3) 2, C (=O) N (Et) 2, C (=O) NHalquilo C1-C6, C (=O) O-alquilo C1-C6, OC (=O) -alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CH2) mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m

isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo o (CH2) m-pirimidilo, en donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo, imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo

o trifluorometilo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

I en donde al menos uno de W y Z es N; en donde el resto mostrado a continuación es uno de los Grupos A ó B

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

B

en donde Ar es un grupo aromático de anillo de seis miembros 1, 2-fusionado, que porta sustituyentes R1 y R2 como 15 se definen más adelante, y que contiene cero o un átomos de nitrógeno en el anillo;

en donde R1 y R2 son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CH2CH, OH, NO2, CH2F, CHF2, CF3, CF2CF3,

alquilo C1-C6, C (=O) -alquilo C1-C6, NH-alquilo C1-C6, NHC (=O) -alquilo C1-C6, C (=O) N (CH3) 2, C (=O) N (Et) 2, C (=O) NH

alquilo C1-C6, C (=O) O-alquilo C1-C6, OC (=O) -alquilo C1-C6, O-alquilo C1-C6, S-alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6,

(CH2) m-cicloalquilo C3-C6, cicloalquenilo C3-C6, (CH2) m-cicloalquenilo C3-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, 20 (CH2) mAr1, fenilo, piridilo, pirrolilo, (CH2) m-imidazolilo, (CH2) m-piracilo, furilo, tienilo, (CH2) m-oxazolilo, (CH2) m

isoxazolilo, (CH2) m-tiazolilo, (CH2) m-isotiazolilo, (CH2) m-fenilo, (CH2) m-pirrolilo, (CH2) m-piridilo o (CH2) m-pirimidilo, en

donde dichos grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos seleccionados

de forma independiente entre O, N y S, y en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, alquenilo, alquinilo,

imidazolilo, piracilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenilo, pirrolilo, piridilo o pirimidilo están sustituidos 25 opcionalmente con uno o dos grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, ciano, metilo, etilo

o trifluorometilo, en donde m es cero, 1 ó 2; ó R1 y R2 junto con los átomos de carbono del anillo a los que están unidos forman un anillo fusionado de 5 ó 6 miembros, en donde el anillo puede ser saturado, insaturado o aromático, que opcionalmente contiene uno o dos heteroátomos seleccionados de forma independiente entre O, N y S, y que está sustituido opcionalmente con halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R’ es H, halógeno, CF3 o alquilo C1-C3; R3 y R4

son, de forma independiente, H, CN, halógeno, CF3, OCF3, O-alquilo C1-C3 o alquilo C1-C6, estando dichos grupos alquilo C1-C3 y dichos grupos alquilo C1-C6 sustituidos opcionalmente con uno o más grupos seleccionados, de forma independiente, entre OH, halógeno, alquilo C1-C3, O-alquilo C1-C3 o trifluorometilo; X = O ó S; Y es O ó S; q =1 ó 0; R5 es alquilo C1-C6, (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-CH2-cicloquilo C3-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquilo C3-C6, 5 CR6=CH-cicloalquilo C3-C6, CH=CR6-cicloalquilo C3-C6, (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, CH2 (CHR6) w-cicloalquenilo C5-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, Ar1, (CHR6) wAr1, CH2 (CHR6) wAr1 ó (CHR6) wCH2Ar1, en donde w = 0 – 3, Ar1 es un grupo aromático mono o bicíclico de 5 a 10 miembros, que contiene opcionalmente de 1 a 4 heteroátomos en el anillo seleccionados de forma independiente entre N, O y S; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; en donde todos los grupos cicloalquilo y cicloalquenilo contienen opcionalmente uno o más heteroátomos de anillo seleccionados de 10 forma independiente entre N, O y S; en donde todos los grupos alquilo, cicloalquilo, alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, alquinilo, arilo y heteroarilo en R1, R2, R3, R4, R5, R6 ó Ar1 están sustituidos opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo C1-C3, halógeno, OH, OMe, SMe, CN, CH2F y trifluorometilo; en donde, adicionalmente, todos los grupos cicloalquilo y heterocicloalquilo están sustituidos opcionalmente con un doble enlace carbono-carbono exocíclico o un grupo carbonilo; y en donde, 15 adicionalmente, los grupos alquenilo y alquinilo también están sustituidos opcionalmente con fenilo o cicloalquilo C3-

C6, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el grupo

Es

3. El compuesto de la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula IA-1

4. El compuesto de la reivindicación 3, que es un compuesto de fórmula IA-1a ó IA-1b:

2.

5. El compuesto de la reivindicación 2, que es un compuesto de fórmula IA2, IA3, IA4 ó IA5:

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde X es O, Y es O y q es 0 ó 1.

7. El compuesto de la reivindicación 4 ó 6, en el que R3 y R4 son, de forma independiente, H, halógeno, metilo, metoxi o trifluorometilo.

8. El compuesto de la reivindicación 7, en el que R’ y R2 son, de forma independiente, H, halógeno, metilo o

trifluorometilo. 9. El compuesto de la reivindicación 8, en el que R5 es alquilo C3-C6 o CH2-cicloalquilo C3-C6 y en donde R5 está

sustituido opcionalmente con halógeno, hidroxi o metoxi.

10. El compuesto de la reivindicación 9, en el que R1 es H, F, metilo o trifluorometilo.

11. El compuesto de la reivindicación 10, en el que tanto W como Z son N.

12. El compuesto de la reivindicación 10, en el que uno de W y Z es N y el otro es C.

13. El compuesto de la reivindicación 11 o la reivindicación 12, en el que R3 y R4 son, de forma independiente, H,

metilo o metoxi.

14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

15. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, o una sal o éster del mismo, para prevenir o tratar

una enfermedad o trastorno que se ve afectado por las actividades de los canales de potasio. 2.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la fórmula estructural: