DERIVADOS DE 3-DEAZAPURINZA COMO MODULADORES DE TLR7.

La invención se refiere a derivados de 3-desazapurina. La invención se refiere además a procedimientos para la preparación de derivados de 3-desazapurina, a intermedios usados en su preparación, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a usos de tales derivados de 3-desazapurina. Los receptores similares a Toll (TLR) son proteínas transmembrana primarias caracterizadas por un dominio extracelular rico en leucinas y una cola citoplasmática que contiene una región conservada llamada dominio receptor Toll/IL-1 (TIR). Se expresan predominantemente en células inmunes (por ejemplo células dendríticas, linfocitos T, macrófagos, monocitos y células asesinas naturales), que sirven como una parte clave del sistema de inmunidad innato. Son un grupo de receptores de reconocimiento de patrón que se unen a patrones moleculares asociados a patógenos para análisis, véase por ejemplo el documento de Ulevitch, R. J., Nature Reviews: Immunology, 4, 512- 520, 2004 y Akira, S., Takeda, K., y Kaisho, T., Annual Rev. Immunol., 21, 335-376, 2003]. Su nombre deriva de la homología de secuencia con el gen Toll de Drosophila melanogaster, que se descubrió que en moscas de la fruta juega un papel clave en la protección de la mosca frente a infecciones de hongos [Hoffmann, J. A., Nature, 426, 33- 38, 2003]. Existen 11 TLR que se han identificado en sistemas de mamíferos, y se han encontrado otros TLR que no son de mamíferos en otros vertebrados. Todos los TLR parecen funcionar como un homodímero o un heterodímero en el reconocimiento de determinantes moleculares específicos o un juego de determinantes moleculares específicos presentes en organismos patogénicos incluyendo lipopolisacáridos de la superficie de células bacterianas, lipoproteínas, flagelinas bacterianas, ADN tanto de bacterias como de virus y ARN vírico. La respuesta celular a la activación de TLR implica la activación de uno o más factores de transcripción, que conducen a la producción y secreción de citoquinas y moléculas co-estimuladoras tales como interferones, TNF, interleucinas, MIP- 1 y MCP-1 que contribuyen a la muerte y eliminación de la invasión patogénica. El documento WO 2005/025583 A se refiere a procedimientos para tratar o prevenir infecciones por HCV enmamíferos usando ligandos de TLR7 y profármacos de los mismos. Por consiguiente, existe una necesidad en desarrollo de proporcionar moduladores de TLR7, en particular agonistas. Preferiblemente, tales compuestos deben tener una o más de las siguientes propiedades: deben unirse selectivamente al receptor TLR7, deben absorberse bien en el tracto gastrointestinal, deben ser metabólicamente estables y deben poseer propiedades farmacocinéticas favorables, deben demostrar pocos efectos secundarios y deben formularse fácilmente. Se han encontrado ahora una serie de derivados de 3-desazapurina que son moduladores, en particular agonistas, del receptor TLR7 y que tienen utilidad en una diversidad de áreas terapéuticas en las que está implicada la modulación, en particular el agonismo, del receptor TLR7, incluyendo el tratamiento de infecciones víricas (tales como HCV o HBV), cánceres y tumores, y enfermedades mediadas por células ayudantes T2 (TH2). De acuerdo con un primer aspecto de la invención, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, donde (a) Y es un enlace directo, y R 3 se selecciona entre arilo, alquilo (C1-C6) y alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); o (b) Y es alquileno (C1-4), y R 3 se selecciona entre arilo, cicloalquilo (C3-C7) y un heterociclilo de 3 a 10 miembros; Z es un oxígeno o está ausente; R 1 se selecciona entre H, halógeno, OH, CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -NHSO2R 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -CO2R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 SO2R 8 , arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; R 2 se selecciona entre H, halógeno, OH, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -NR 6 R 7 , -CO2R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 SO2R 8 , y heterociclilo de 3 a 10 miembros; o R 1 y R 2 pueden unirse para formar una unión de tipo alquileno (C2-C5), incorporando dicha unión opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O y S; R 5 está ausente y R 4 se selecciona entre H, cicloalquilo (C3-C7), arilo, -(CH2)arilo, -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -alquilen (C1-C6)- O-C(O)R 9 , -alquilen (C1-C6)-O-CO2R 9 ), -C(O)NR 9 R 10 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)NR 9 R 10 y -alquilen (C1-C6)-O- P(O)(OH)2; o R 4 está ausente y R 5 se selecciona entre R 9 , -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)R 9 , -alquilen (C1-C6)-O- CO2R 9 , -C(O)NR 9 R 10 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)NR 9 R 10 y -alquilen (C1-C6)-O-P(O)(OH)2; 2 E07705598 22-12-2011   cada uno de R 6 y R 7 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), y -alquilen (C1- C6)cicloalquilo (C3-C7); o R 6 y R 7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; R 8 se selecciona entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y fenilo; cada uno de R 9 y R 10 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, - (CH2)arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; o R 9 y R 10 , tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros; R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C6); o R 11 y R 12 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos o grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, oxo, CF3, CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo(C1-C6), -alquilen (C1-C6)-OH, -NR 11 R 12 , -alquilen (C1-C6)-NR 11 R 12 , arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; con la condición de que cuando R 1 y R 2 son H, y Z y R 5 están ausentes, entonces (a) R 4 no es metilo cuando Y-R 3 es etilo; y (b) R 4 no es H o metilo cuando Y-R 3 es metilo. A menos que se indique otra cosa, los grupos alquilo y alcoxi pueden ser lineales o ramificados y contener de 1 a 6 átomos de carbono y preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbonos. Los ejemplos de alquilo incluyen metilo, etilo, npropilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, pentilo y hexilo. Los ejemplos de alcoxi incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi y n-butoxi. Cicloalquilo incluye ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y bicicloheptanos. Halógeno significa fluor, cloro, bromo o yodo y es preferiblemente fluor o cloro. Arilo incluye fenilo, naftilo, antracenilo y fenantrenilo y es preferiblemente fenilo. A menos que se indique otra cosa, a heterociclo puede ser saturado, parcialmente saturado o aromático y contener uno o más heteroátomos seleccionados independientemente entre N, O y S. Por ejemplo, el heterociclo puede ser un heterociclo saturado, parcialmente saturado o aromático de 5 a 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocíclicos saturados son tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, pirazolinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, azepinilo, oxazepinilo y tiazepinilo. Los ejemplos de grupos monoheterocíclicos aromáticos son pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, triazoles (tales como 1,2,3 triazolilo y 1,2,4triazolilo), oxadiazoles (tales como 1-oxa-2,3-diazolilo, 1-oxa-2,4-diazolilo, 1-oxa-2,5-diazolilo y 1-oxa-3,4-diazolilo), tiadiazoles (tales como 1-tia-2,3-diazolilo, 1-tia-2,4-diazolilo, 1-tia-2,5-diazolilo y 1-tia-3,4-diazolilo), tetrazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo y triazinilo. Los ejemplos de grupos heterocíclicos aromáticos bicíclicos son benzofuranilo, benzotiofenilo, indolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, quinolinilo y isoquinolinilo. En el caso donde pueda seleccionarse un conjunto de sustituyentes entre varios grupos alternativos, los grupos seleccionados pueden ser iguales o diferentes. En una realización, Z es oxígeno de forma que se forman N-óxidos. En una realización adicional de la invención, Z está ausente. En una realización adicional más de la invención R 1 se selecciona entre (a) H; (b) CN; (c) halógeno (d) alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno; (e) tetrahidrofuranoxi; (f) alquilo (C1-C6) sustituido con un heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados independientemente... [Seguir leyendo]

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto o tautómero, en la que (a) Y es un enlace directo, y R 3 se selecciona entre arilo, alquilo (C1-C6) y alquilen (C1-C4)-O-alquilo (C1-C4); o (b) Y es alquileno (C1-4), y R 3 se selecciona entre arilo, cicloalquilo (C3-C7) y un heterociclilo de 3 a 10 miembros; Z es un oxígeno o está ausente; R 1 se selecciona entre H, halógeno, OH, CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -NHSO2R 6 , -NR 6 R 7 , -C(O)R 6 , -CO2R 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 SO2R 8 , arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; R 2 se selecciona entre H, halógeno, OH, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -NR 6 R 7 , -CO2R 6 , - C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 SO2R 8 , y heterociclilo de 3 a 10 miembros; o R 1 y R 2 pueden unirse para formar una unión de tipo alquileno (C2-C5), incorporando dicha unión opcionalmente 1 ó 2 heteroátomos seleccionados cada uno de ellos independientemente entre N, O y S; R 5 está ausente y R 4 se selecciona entre H, cicloalquilo (C3-C7), arilo, -(CH2)arilo, -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -alquilen (C1-C6)- O-C(O)R 9 , -alquilen (C1-C6)-O-CO2R 9 ), -C(O)NR 9 R 10 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)NR 9 R 10 y -alquilen (C1-C6)-O- P(O)(OH)2; o R 4 está ausente y R 5 se selecciona entre R 9 , -C(O)R 9 , -CO2R 9 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)R 9 , -alquilen (C1-C6)-O- CO2R 9 , -C(O)NR 9 R 10 , -alquilen (C1-C6)-O-C(O)NR 9 R 10 y -alquilen (C1-C6)-O-P(O)(OH)2; cada uno de R 6 y R 7 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), y -alquilen (C1- C6)cicloalquilo (C3-C7); o R 6 y R 7 tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; R 8 se selecciona entre alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7) y fenilo; cada uno de R 9 y R 10 se selecciona independientemente entre H, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), arilo, - (CH2)arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; o R 9 y R 10 , tomados junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un grupo heterociclilo de 3 a 10 miembros; R 11 y R 12 se seleccionan independientemente entre H y alquilo (C1-C6); o R 11 y R 12 junto con el N al que están unidos forman un heterociclilo saturado de 3 a 6 miembros que contiene opcionalmente uno o dos heteroátomos adicionales seleccionados entre N, O y S; estando dichos grupos alquilo, cicloalquilo, alcoxi, arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con uno o más átomos o grupos seleccionados independientemente entre halógeno, OH, oxo, CF3, CN, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C7), alcoxi (C1-C6), -alquileno (C1-C6)-O-alquilo (C1-C6), -alquilen (C1-C6)-OH, -NR 11 R 12 , -alquilen (C1-C6)- NR 11 R 12 , arilo y heterociclilo de 3 a 10 miembros; con la condición de que cuando R 1 y R 2 son H, y Z y R 5 están ausentes, entonces (a) R 4 no es metilo cuando Y-R 3 es etilo; y (b) R 4 no es H o metilo cuando Y-R 3 es metilo. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R 1 se selecciona entre metilo o etilo sustituido con uno a tres átomos de fluor; ciclopropilo; -alquilen (C1-C2)-O-alquilo (C1-C2); alcoxi (C1-C4) opcionalmente sustituido con OH o ciclopropilo; -COCH3; -CH2OCH3; y -CO2CH3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 en el que el R 1 es ciclopropilo o CF3. 4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R 2 es H o metilo. 91   5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Z está ausente. 6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es metileno; y R 3 se selecciona entre fenilo, piridilo, pirimidilo, piridizinilo y pirazinilo cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con uno a tres átomos o grupos seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo (C1-4), alcoxi (C1-C4) y CF3, 7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que Y es metileno; y R 3 se selecciona entre fenilo, piridin-3-ilo y 6-metil-piridin-3-ilo. 8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que R 4 es H y R 5 está ausente. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es metileno; R 1 se selecciona entre CF3; ciclopropilo; y oxazol; R 2 es H; R 3 se selecciona entre fenilo, piridin-3-ilo y 6-metil-piridin-3-ilo. R 4 es H; y R 5 está ausente. 10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 que se selecciona entre 4-Amino-1-bencil-6-ciclopropil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; 4-Amino-1-bencil-6-oxazol-2-il-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona; y 4-Amino-1-bencil-6-trifluorometil-1,3-dihidro-imidazo[4,5-c]piridina-2-ona; o sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto. 11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto, junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 12. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 11 que incluye uno o más agentes terapéuticos adicionales. 13. Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para usar como un medicamento. 14 Un compuesto de fórmula (I) como se ha definido de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto para el tratamiento de un trastorno o afección en el que está implicada la modulación del receptor TLR7. 15. Un compuesto de la reivindicación 14 en el que el trastorno o afección es hepatitis C. 92