DERIVADOS DE 3',4',5-TRIMETOXIFLAVONA COMO ESTIMULANTES DE LA SECRECIÓN DE MOCO, MÉTODO CORRESPONDIENTE Y COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA QUE COMPRENDE LOS MISMOS.

Derivados de 3,4,5-trimetoxiflavona como estimulantes de la secreción de moco, método correspondiente y composición farmacéutica que comprende los mismos Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de 3,4,5-trimetoxi flavona y a una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, la preparación del mismo y a una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención de síndrome del ojo seco que comprende el mismo como principio activo. Antecedentes técnicos El síndrome del ojo seco es una afección clínica común caracterizada por la producción deficiente de lágrimas o la evaporación excesiva de las lágrimas, lo que puede estar producido por una variedad de factores causantes. Por ejemplo, la inflamación de la glándula lagrimal (dacrioadenitis) y la denervación de la córnea pueden contener la producción de lágrimas, mientras que a la disfunción de la glándula de Meibomio y los trastornos del párpado tal como el cierre incompleto del párpado con frecuencia se les culpa de la rápida evaporación de las lágrimas. Además, se describió que las repuestas inflamatorias mediadas por células T eran responsables de la patogénesis del síndrome del ojo seco (Eye Contact Lens, 29(1 Suppl):S96-100, 2003; y Ophthalmologe, 103:9-17, 2006). Una capa de lágrimas secreta continuamente una cantidad determinada de lágrimas que no solo proporcionarán efectos esterilizantes, sino que también participan en el recubrimiento uniforme y lubricación de las superficies oculares para desempeñar un papel importante en el mantenimiento de la vista. Tres capas principales hacen la película de lágrimas. Específicamente, la capa más interna es una capa de mucina producida por las células caliciformes conjuntivales, la capa media es una capa acuosa secretada por la glándula lagrimal y la capa más superficial es una capa muy fina de lípidos (grasas y aceites) secretada por las glándula de Meibomio. Habitualmente, los pacientes con el síndrome del ojo seco pueden experimentar quemazón y escozor, sensación de arenilla o un cuerpo extraño, picor, rojez y los otros síntomas de malestar ocular. En casos graves, la visión puede estar sustancialmente dañada. Al principio, el síndrome del ojo seco se reconoció como un signo característico de envejecimiento que es común entre mujeres posmenopáusicas. Con los aumentos recientes en ver la TV, el uso de ordenadores y llevar lentes de contacto, esta afección se ha hecho frecuente tanto en hombres como en mujeres. Además, la edad de inicio del síndrome de ojo seco disminuye gradualmente (Gynecol Endocrinol,. 20:289-98, 2005; y Surv Ophthalmol, 50:253-62, 2005). Como planteamientos para remediar el síndrome del ojo seco, se puede hacer mención de instilación de lágrimas artificiales para suplementar lágrimas artificiales, instilación de gotas oculares antiinflamatorias esteroideas para inhibir las respuestas inflamatorias, llevar lentes de contacto terapéuticas (TCL), oclusión quirúrgica del punto para suprimir el escape de lágrimas del ojo que produce retención ocular prolongada de soluciones de lágrimas artificiales o sustitutos y similares (J Korean Ophthalmol Soc, 46:1774-1779, 2005). Estos planteamientos terapéuticos se han usado ampliamente hasta hace poco, pero poseen una variedad de potenciales desventajas y problemas. Por ejemplo, las preparaciones de lágrimas artificiales solamente proporcionan efectos temporales y a corto plazo, padeciendo así de desventajas tales como la necesidad de varias aplicaciones diarias de las preparaciones de lágrimas y sin efectos protectores contra el daño en la córnea, mientras que las preparaciones de esteroides pueden producir riesgo de efectos secundarios irreversibles tal como glaucoma, tras la administración crónica del fármaco esteroideo. Además, las lentes de contacto terapéuticas pueden proporcionar incomodidad a los usuarios que no están familiarizados en llevar lentes de contacto, y también pueden ser una fuente potencial de infecciones bacterianas. Además, la cirugía de oclusión puntual aún tiene desventajas tales como sentimientos de rechazo mental debido a la operación quirúrgica y dificultad de restablecer el estado anterior tras la aparición de efectos secundarios. Sin embargo, la debilidad más notoria de los remedios convencionales anteriormente mencionados está en que son simplemente terapias sintomáticas, que no están enfocadas a tratar o abordar las causas de raíz de las afecciones de ojo seco. En 2006, la empresa de EE UU Allergan, Inc. desarrolló y lanzó Restasis (emulsión oftálmica de ciclosporina) que es un agente terapéutico para el tratamiento del síndrome del ojo seco que usa el inmunomodulador ciclosporina. Se ha descrito recientemente que Restasis inhibe la producción y activación de inmunocitos asociados con la aparición de queratoconjuntivitis seca y aumenta el nivel de secreción de lágrimas (Ophthalmology, 107:967-74, 2000; y Ophthalmology, 107:631-9, 2000). Restasis ejerce eficacia de fármaco de la misma a través de acción antiinflamatoria, de modo que desafortunadamente se requiere la administración repetida del fármaco de varios meses para alcanzar efectos terapéuticos que sean satisfactorios para los pacientes. Además, la administración de Restasis está acompañada desventajosamente por una frecuencia relativamente alta de aparición (17%) de un efecto secundario típico, por ejemplo, sensación de quemazón (Ophthalmology, 107:631-9, 2000; y Thomson Pharma, www.thomson-pharma.com). 2   Para este fin, hay una necesidad urgente para el desarrollo de un agente terapéutico que no sea un terapéutico sintomático que solamente palie los síntomas de la afección referida y que sea capaz de tratar las causas de raíz del síndrome del ojo seco al tiempo que asegura seguridad de las medicaciones de fármacos debido a la baja manifestación de efectos secundarios adversos. El síndrome del ojo seco es una enfermedad multifactorial que está producida por varias causas patogénicas como se ha discutido en el presente documento anteriormente, y se han intentado varios planteamientos para tratar tal afección. Entre otros, se ha enfocado activamente una gran cantidad de investigación en estimulantes de secreción lagrimal, es decir, estimulantes de lágrimas. Por ejemplo, se han hecho intentos de desarrollar un fármaco que estimule el lagrimeo (secreción de lágrimas) de las células acinares lagrimales mediante neurotransmisión colinérgica o aumente de flujo lagrimal de la conjuntiva a través de la estimulación de receptores purinérgicos (Arthritis Rheum, 46:748-54, 2002; y Curr Eye Res, 21:782-7, 2000). En particular, una capa de mucina ocular disminuye la tensión de superficie del agua para permitir distribución uniforme de agua en toda la superficie ocular y desempeña un papel importante para proporcionar protección a la córnea contra un medio externo hostil, tal como daño ocular o infección por materiales extraños o agentes patógenos. Por tanto, se han llevado a cabo activamente muchos estudios extensos preclínicos en animales y clínicos en seres humanos para encontrar fármacos que estimulen la secreción de mucinas de las células caliciformes conjuntivales (Exp Eye Res, 67:341-6, 1998; Cornea, 21:818-24, 2002; Cornea, 23:613-9, 2004; y Thomson Pharma, www.thomson-pharma.com). El moco está compuesto principalmente de mucina y sales inorgánicas. La mucina consiste en hidratos de carbono y proteínas y es responsable de la protección de células epiteliales mucosas y acción lubricante. Hasta hoy, se han identificado 21 genes humanos diferentes de mucina. Los genes de mucina ocular incluyen 9 clases de genes, designados MUC1, MUC2, MUC4, MUC5AC, MUC7, MUC13, MUC15, MUC16 y MUC17, que se pueden subdividir además en mucina transmembrana y mucina secretora (Prog Retin Eye Res, 23:449-74, 2004). Las sustancias que tienen actividad estimuladora sobre la secreción de mucinas transmembrana y secretora en películas de lágrimas pueden ser terapéuticamente eficaces para el tratamiento del síndrome del ojo seco mediante prevención de daño a la córnea que puede surgir de excesiva sequedad del ojo. El documento US-6.136.848 divulga un derivado de flavona para su uso en la terapia de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en asma, rinitis alérgica, dermatitis alérgica, conjuntivitis alérgica, urticaria, psoriasis, reumatismo, colitis inflamatoria, isquemia cerebral o apoplejía cerebral. El documento US-6.025.387 divulga compuestos de flavonas/flavanona o sus sales farmacéuticamente aceptables y un proceso para la preparación de los mismos para proteger el aparato digestivo contra gastritis, úlceras y enfermedad inflamatoria intestinal. Como resultado de una variedad de estudios y experimentos extensos e intensos para resolver los problemas descritos anteriormente y para hacer frente... [Seguir leyendo]

1. Compuesto derivado de 3,4,5-trimetoxi flavona representados por la fórmula 1: en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en tetrazolilo, carbamoilo, cianocarbamoilo, Nbencenosulfonilcarbamoilo, hidrofosforilo, hidroxiisopropilfosforilo, aminosulfonilcarbamoilo, metilsulfonilcarbamoilo, carbamilcarbamoilo, formilcarbamoilo y acetilcarbamoilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste en: 7-(tetrazol-5-ilmetiloxi)-3',4',5-trimetoxi flavona, sal de potasio de 7-(tetrazol-5-ilmetiloxi)-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(carbamoil)metiloxi} -3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(N-cianocarbamoil)-metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(N-becenosulfonilcarbamoil)metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(hidrofosforil)-metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(hidroxiisopropilfosforil)-metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(aminosulfonilcarbamoil)metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona; 7-{(metilsulfonilcarbamoil)metiloxi) -3',4,5-trimetoxi flavona, 7-{(carbamilcarbamoil)metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, 7-{(formilcarbamoil)metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona, y 7{(acetilcarbamoil)metiloxi}-3',4',5-trimetoxi flavona. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un metal alcalino básico seleccionado del grupo que consiste en Na + , K + , Ca 2+ , Mg 2+ y Zn 2+ . 4. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula 1-1: en donde R2 es hidrógeno, ciano becenosulfonilo, aminosulfonilo, metilsulfonilo, carbamilo, formilo o acetilo, que comprende: i) condensar un anhídrido de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona de fórmula 2: con R2NH2 (R2 es como se define para la fórmula 1-1) para preparar un compuesto de fórmula 1-1; y ii) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-1 con un metal alcalino para preparar una sal del compuesto de fórmula 1-1. 14   5. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula 1-2: que comprende: i) alquilar la posición 7-hidroxi de un compuesto de fórmula 3: para preparar un compuesto de fórmula 4: ii) metilar la posición 5-hidroxi del compuesto de fórmula 4 con una base y un reactivo metilante en presencia de un solvente aprótico para preparar un compuesto de fórmula 5: iii) ciclar el compuesto de fórmula 5 con azida de sodio en presencia de un solvente aprótico para preparar un compuesto de fórmula 1-2; y iv) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-2 con un metal alcalino para preparar una sal del compuesto de fórmula 1-2. 6. Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula 1-3: en donde R4 es metilo, etilo o isopropilo, o por la fórmula 1-3:   que comprende: i) hacer reaccionar un compuesto de fórmula 6: con haluro de fosfonilo ((R4O)2POCH2X: R4 es como se ha definido para la fórmula 1-3 y X es cloro, bromo o yodo) para preparar un compuesto de fórmula 7: en donde R4 es como se ha definido para la fórmula 1-3 y ii) calentar el compuesto de fórmula 7 con azida sódica en presencia de un solvente aprótico o agitar el compuesto de fórmula 7 a reflujo en una solución acuosa ácida para preparar un compuesto de fórmula 1-3 o 1- 3; y iii) opcionalmente, hacer reaccionar el compuesto de fórmula 1-3 o 1-3 con un metal alcalino para preparar una sal del compuesto de fórmula 1-3 o 1-3. 7. Una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención del síndrome del ojo seco, que comprende un compuesto de fórmula 1 de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como principio activo. 8. Una composición farmacéutica para el tratamiento y prevención del síndrome del ojo seco, que comprende un monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona como principio activo. 9. Uso de un compuesto de fórmula 1 de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento del síndrome del ojo seco. 10. Uso de un monohidrato de 7-carboximetiloxi-3',4',5-trimetoxi flavona, para la preparación de un medicamento para la prevención y tratamiento del síndrome del ojo seco. 16