Un derivado de 2-aminobenzamida de formula (I) o una de sus sales,

para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga, donde **Fórmula**

los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

un anillo de benceno o un anillo de piridina,

R3: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR4R5, -alquilen(C1-C6)-NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo,

m: 1, 2 o 3,

R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen(C1-C6)-OH,

R6: H o alquilo C1-C6, **Fórmula**

Derivados de 2-aminobenzamida como inhibidores del receptor vainilloide 1 (VR1) útiles para el tratamiento del dolor o el trastorno de la función de la vejiga Campo Técnico La presente invención se refiere a un fármaco, particularmente un derivado de 2-aminobenzamida novedoso o una de sus sales útiles como inhibidores de la activación del receptor de capsaicina VR1 (Receptor Vainilloide 1) , y un fármaco del mismo.

Antecedentes de la Invención

El VR1 es un receptor que existe en el nervio sensorial aferente primario (principalmente en la fibra C) y está implicado en el dolor en diversos estados patológicos. Dicho receptor es activado por la capsaicina que es el componente principal del pimiento rojo, y de ese modo se induce dolor. Se sabe que no solo el dolor por capsaicina desaparece en ratón con VR1 suprimido sino que también se atenúa la hiperalgesia en el momento de la inflamación [Nature, 405: 183-187 (2000) ].

La capsaicina induce dolor por medio de la activación de VR1 como se ha descrito anteriormente, pero se sabe que muestra, por el contrario, una acción analgésica por medio de la desensibilización del nervio aferente a través de la ulterior activación e inhibición persistente de la activación [Pharmacol. Rev., 51: 159 - 211 (1999) ; Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001) ]. De hecho, se utiliza una crema de capsaicina para el tratamiento de dolores neuropáticos tales como la neuralgia postherpética y el dolor neuropático diabético y dolores nociceptivos tales como el dolor reumático de las articulaciones que es clasificado en los dolores inflamatorios. Por otro lado, no solo el agonista de VR1 sino también el antagonista de VR1 también muestra acción analgésica inhibiendo la activación del receptor VR1, Por ejemplo, se ha informado de que un antagonista de VR1 conocido convencionalmente, la capsazepina, muestra eficacia para el dolor neuropático y el dolor inflamatorio en modelos animales [J. Pharmacol Exp. Ther., 304: 56 - 62 (2003) ].

En cuanto a las enfermedades para las cuales podría mostrar eficacia un agonista o antagonista del receptor VR1 se pueden citar, por ejemplo, dolores neuropáticos tales como la neuralgia postherpética [Clin. Ter., 15: 510 -526 (1993) ], la neuropatía diabética [Arch. Intern. Med., 151: 2225 - 2229 (1991) ] y similares, dolores nociceptivos tales como el dolor articular [Clin. Ther., 13: 383 - 395 (1991) ], el dolor postoperatorio [J. Pharmacol. Exp. Ther., 314: 410

- 421 (2005) ], el dolor dorsal [Pain, 106: 59 - 64 (2003) ] y similares, dolores de cabeza tales como la migraña [Cephalalgia, 20: 597 - 602 (2000) ], la cefalea en racimo [Clin. J. Pain, 5: 49 - 53 (1989) ] y similares, o el dolor por cáncer [J. Neurosci., 25: 3126 - 3131 (2005) ] y la fibromialgia [Semin. Arthritis Rheum., 3: 41 - 47 (1994) ]. Los inhibidores de la activación de VR1 son útiles para el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente.

Además, se sabe que los trastornos de la función de la vejiga se alivian inyectando capsaicina o su sustancia análoga resiniferatoxina (RTX) en la vejiga de un paciente con lesión en la médula espinal y similares [J. Urol., 162: 3 - 11 (1999) ]. Se considera que esto está basado en la desensibilización del nervio aferente similar al caso de la acción analgésica. Por lo tanto, además de trastornos de la función de la vejiga tales como la vejiga hiperactiva, la incontinencia urinaria, la vejiga neurogénica, la nocturia y similares, también es útil un inhibidor de la activación de VR1 para una disfunción de la vejiga que acompaña la hipertrofia prostática [Drugs Aging, 18: 561 - 573 (2001) ]. Además, se ha sugerido un efecto terapéutico para el síndrome de la vejiga dolorosa [J. Urol., 176: 797 - 801 (2006) ], la cistitis intersticial [Can. J. Urol., 6: 737 - 744 (1999) ] y la prostatitis no bacteriana crónica [Eur. Urol., 48: 162 - 167 (2005) ] por medio de la inhibición de la activación del receptor VR1, En los últimos años, los estudios han logrado avances sobre los compuestos que tienen una acción inhibidora sobre la activación de VR1, Por ejemplo, se ha informado de que el derivado representado mediante la siguiente fórmula general, como agente regulador de VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 1) .

(En la fórmula, Z representa C=O o N, V y U son independientemente un grupo seleccionado de la clase que consiste en O, S, C=O, -CH2- y -NR2- [donde R2 es H, alquilo C1-C4 o similares], W es C o N, J es hidrógeno o similares, L es -NH-C (O) - (CH2) q-, -C (O) -NH- (CH2) q- o similares [donde q es de 0 a 2], el anillo A es cicloalquilo C3-C7, fenilo o similares, R1 es independientemente alquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, -halo, -CF3, -O-CF3, -NH2, -NH-alquilo C1-C4 o similares y n es de 0 a 5, respectivamente. Para los detalles, véase dicho boletín oficial) .

Asimismo, se ha informado de que el derivado de carboxamida representado mediante la siguiente fórmula general (III) , como agente regulador de VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 2) .

(En la fórmula, P es arilo, heteroarilo o similares, W, X e Y forman un anillo heteroaromático que contiene nitrógeno de 5 miembros [donde W, X e Y se seleccionan entre CR1a, NR1b, N, S y O], CR1a y NR1b son independientemente

- H, alquilo o similares, R2 es independientemente -H, alquilo o similares, R3 es -H, halo, -NR4R5 o similares [R4 y R5 pueden ser iguales o diferentes entre sí y cada uno representa -H o alquilo, o R4 y R5 pueden formar un heteroanillo junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos], r es 0, 1, 2 o 3, y s es 0, 1, 2, 3, 4, 5 o 6, Para los detalles, véase dicho boletín oficial) .

Asimismo, se ha informado de que el derivado representado mediante la siguiente fórmula general (IV) , como ligando para el receptor VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencias de Patente 3 y 4) .

(En la fórmula, J es =O o similares, las X son independientemente N o C, R1 es alquilo C2-C6, alquilo C1-C6 que puede estar sustituido, o similares, R2 es un anillo bicíclico de 9 o 10 miembros saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos de nitrógeno y 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados entre O y S [el número total de átomos de O y S en el anillo bicíclico no excede de 2] y el anillo bicíclico contiene al menos un átomo de N, O o S (el resto se omite) , y R3 es Re, haloalquilo C1-C4 , halo, (el centro se omite) , -NRaRa, -NRaalquilo (C2-C6) NRaRa o similares [los Ra son independientemente H o Rb, y los Rb son independientemente fenilo, bencilo o similares]. Para los detalles, véase dicho boletín oficial) .

Aunque los compuestos que tienen una estructura de arilamida se describen en todas las Referencias de Patente 1 a 4 descritas anteriormente, no existe una descripción ilustrativa sobre un compuesto que tiene un grupo monoalquilamino en la posición de anclaje del grupo amido sobre el arilo.

Además, se ha informado de que el derivado de quinolina representado mediante la siguiente fórmula general (V) , como agente regulador del receptor VR1, es útil para el tratamiento del dolor y similares (Referencia de Patente 5) .

(En la fórmula, R1 es hidrógeno, hidroxi, halógeno o similares, m es 0, 1 o 2, R2 es hidrógeno o alcanilo C1-C8 , L es un enlace directo o similares, R3 es pirrolilo, piridilo, fenilo o similares, R4 es alcanilo C1-C12 , -N (R5) (R6) [R5 es hidrógeno o similares y R6 es alquilo C4-C16, alcanilcarbonilo, o alquilo C1-C3 sustituido con un grupo seleccionado de la clase que consiste en pirrolilo, piridilo, furilo, tienilo y fenilo, o arilcarbonilo o similares] o similares, n es 1, 2 o 3 y Z es O o S, respectivamente. Para los detalles, véase dicho boletín oficial) .

Asimismo, se describe un derivado de benzotiazol caracterizado por la posesión de una acción reguladora del receptor VR1 y posesión de un grupo hidroximetilo en la posición 2 en una publicación internacional (Referencia de Patente 6) que se publicó después de la solicitud como la base de la prioridad de la presente solicitud.

Además, se describe un derivado de benzamida caracterizado por la posesión de una acción reguladora del receptor VR1 y por la sustitución de una estructura anular de la posición 4 en una publicación internacional que fue publicada por el solicitante de la presente solicitud, etc.

(Referencia de Patente 7) .

Se ha informado sobre el antagonista de nociceptina que comprende un derivado de amida representado mediante la siguiente fórmula general (VI)... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de 2-aminobenzamida de formula (I) o una de sus sales, para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, el dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga, donde los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

un anillo de benceno o un anillo de piridina, R3: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -O-halogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo, m: 1, 2 o 3, R4 y R5: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se combinan opcionalmente con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen (C1-C6) -OH, R6: H o alquilo C1-C6, un heteroanillo monocíclico, cicloalqueno o un anillo de benceno, donde el anillo representado por A puede estar sustituido con 1 a 4 grupos seleccionados del grupo que consiste en -OH, -alquilen (C1-C6) -OH, -alquilen (C1-C6) -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, -alquilo C1-C6, y oxo, R1: alquilo C1-C6, -L-cicloalquilo, -L-cicloalquenilo, -L-heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, -Lheteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, -L-heteroanillo saturado que contiene nitrógeno con unión de tipo puente, -L-fenilo, o -L-piridilo, con la condición de que, como tipo de anillo A cuando R1 es alquilo C1-C6, éste significa un anillo que forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa, donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G, y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G, Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S (O) p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, N+ (alquilo C1-C6) 3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, -NR6cicloalquilo y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, p: 0, 1 o 2, L: enlace o alquileno C1-C6, R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6 o -OH, y 106

n: 1 o 2.

2. El derivado de 2-aminobenzamida para su uso en un método para el tratamiento del dolor nociceptivo, el dolor neuropático, dolor por cáncer, el dolor de cabeza, o el trastorno de la función de la vejiga como se ha reivindicado en la reivindicación 1,

donde A es un heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxilo y sustituido además opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilen (C1-C6) -OH, -alquilen (C1-C6) -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6 y alquilo C1-C6.

3. Un derivado de 2-aminobenzamida representado mediante la siguiente fórmula general (I') o una de sus sales, donde

los símbolos en la fórmula tienen los siguientes significados:

X: N o CH, W: CH, R3a y R3b: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, ciano, nitro, alquilo C1-C6, -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -O-alquilo C1-C6, -Ohalogeno-alquilo C1-C6, fenilo o tienilo, R4 y R5 : iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H o alquilo C1-C6, donde R4 y R5 se pueden combinar con el átomo de nitrógeno adyacente para formar un heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico que está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6 o alquilen (C1-C6) -OH, R6: H o alquilo C1-C6, heteroanillo que contiene nitrógeno monocíclico, sustituido con un grupo oxo o un grupo hidroxilo, y sustituido además opcionalmente con 1 o 2 grupos seleccionados entre -alquilen (C1-C6) -OH, -alquilen (C1-C6) -NR4R5, -alquilen (C1-C6) -CO-NR4R5, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, y alquilo C1-C6, R1: alquilo C1-C6, cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo, o piridilo, con la condición de que, en cuanto al tipo de anillo A cuando R1 es alquilo C1-C6, éste significa un anillo que forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina junto con el anillo de benceno con el que se condensa, donde el alquilo C1-C6 de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos seleccionados entre el grupo G, y el cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo de R1 está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G, Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S (O) p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, -N+ (alquilo C1-C6) 3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, -NR6-cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, p: 0, 1 o 2, 107 R2: iguales o diferentes entre sí y cada uno representa H, alquilo C1-C6, halógeno, halogeno-alquilo C1-C6, o -OH, y n: 1 o 2.

4. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3, donde el anillo A forma indolina, tetrahidroquinolina, o 3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazina, junto con el anillo de benceno con el que se condensa.

5. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 4, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico y heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,

Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S (O) p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6, N+ (alquilo C1-C6) 3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen (C1-C6) -fenilo, -NR6cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico.

6. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 5, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, dioxolanilo y piperidilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, -NR4R5 o cicloalquilo.

7. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, cicloalquenilo, heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico, heteroanillo saturado que contiene nitrógeno monocíclico, fenilo y piridilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1 a 5 grupos seleccionados entre el grupo G y alquilo C1-C6 sustituido opcionalmente con un grupo seleccionado entre el grupo G,

Grupo G: -O-alquilo C1-C6, -OH, oxo, -S (O) p-alquilo C1-C6, -NR4R5, -NR6-CO2-alquilo C1-C6, -NR6-SO2-alquilo C1-C6,

- N+ (alquilo C1-C6) 3, -CO2-alquilo C1-C6, -CO-NR4R5, halógeno, fenilo, cicloalquilo, -O-alquilen (C1-C6) -fenilo,

- NR6-cicloalquilo, y heteroanillo saturado que contiene oxígeno monocíclico.

8. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 7, donde R1 se selecciona entre cicloalquilo, dioxolanilo y piperidilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con alquilo C1-C6, -NR4R5 o cicloalquilo.

9. El derivado o una de sus sales, como se ha descrito en la reivindicación 3 seleccionado del grupo que consiste en: 4-cloro-N- (1-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -2-{[ (1S, 2S) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}benzamida,

2. (ciclohexilamino) -N- (2-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-6-il) -4- (trifluorometil) benzamida, 4-cloro-N-[ (2R) -2-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-6-il]-2-{[ (1R, 2S) -2-pirrolidin-1ilciclohexil]amino}benzamida, N-[2-oxo-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-{[ (1S, 2S) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4

(trifluorometil) benzamida, N- (1-metil-2-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolin-7-il) -2- (piridin-4-ilamino) -4- (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-{[ (1S, 2S) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4 (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-{[ (1R, 2R) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4

(trifluorometil) benzamida, 2-{[ (1R, 2R) -2- (dimetilamino) ciclohexil]amino}-N-[ (2R) -2-metil-3-oxo-3, 4-dihidro-2H-1, 4-benzoxazin-6-il]-4 (trifluorometil) benzamida, 2-{[ (1S, 2S) -2- (dimetilamino) ciclohexil]amino}-N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -4 (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-[ (1-isobutilpiperidin-4-il) amino]-4- (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-{[ (3S) -1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4- (trifluorometil) benzamida, N- (2-oxo-1, 2-dihidroquinolin-7-il) -2-{[ (1R, 2R) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}4- (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-{[ (3S) -1-pentilpirrolidin-3-il]amino}-4- (trifluorometil) benzamida, 2-[ (1-butilpiperidin-4-il) amino]-N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1-H-indol-6-il) -4- (trifluorometil) benzamida, N- (3, 3-dimetil-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-indol-6-il) -2-{[ (1S, 2R) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-4 (trifluorometil) benzamida, 2-{[ (1S, 2R) -2-pirrolidin-1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4- (trifluorometil) benzamida, 2-{[ (1S, 2S) -2-pirrolidin1-ilciclohexil]amino}-N-quinolin-7-il-4- (trifluorometil) benzamida, y N-[2-oxo-4- (trifluorometil) -2, 3-dihidro-1H-indol-6-il]-2-{