Derivados aromáticos como inhibidores de la proteasa de aspartilo del VIH.

Un compuesto de formula I **Fórmula**

y cuando el compuesto de formula I comprende un grupo amino,

las sales de amonio farmaceuticamente aceptablesdel mismo,

en la que n es 3 o 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se eligen del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos decarbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono,F, CI, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, - NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y definenconjuntamente un grupo alquilendioxi elegido del grupo formado por un grupo metilendioxi de formula -OCH2O- y ungrupo etilendioxi de formula -OCH2CH2O-,

en la que R1 se elige del grupo formado por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquiloramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 atomos de carbono en la parte cicloalquilodel mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte alquilo del mismo,

en la que R2 se elige del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 atomos de carbono, un grupo alquiloramificado de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 atomos de carbono, y un grupo de formulaR2A-CO-, eligiendose R2A del grupo formado por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 atomos de carbono, ungrupo cicloalquilo con de 3 a 6 atomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 atomos de carbono en la partecicloalquilo del mismo y de 1 a 3 atomos de carbono en la parte alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6atomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-,CH3NH-, (CH3)2N-, (CH3CH2)2N-, (CH3CH2CH2)2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-piracinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de formula **Fórmula**

Derivados aromáticos como inhibidores de la proteasa de aspartilo del VIH

Ámbito técnico de la invención

Esta invención concierne a una nueva clase de derivados aromáticos que poseen propiedades inhibidoras de la proteasa de aspartilo. Describe la metodología sintética usada para elaborar estos derivados a partir de análogos de L-lisina fácilmente disponibles, y sus aplicaciones biológicas. Además, esta invención se refiere a diferentes composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos. Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de esta invención han demostrado inhibir la actividad de la proteasa de aspartilo del VIH, una enzima esencial para la maduración y la infectividad del virus. La propiedad inhibidora puede ser usada ventajosamente para proporcionar compuestos con propiedades antivíricas frente al virus del VIH, incluyendo los virus VIH-1 y VIH-2.

Antecedentes de la invención

El VIH, el virus de la inmunodeficiencia humana, provoca el SIDA mediante la infección de células especializadas del sistema inmunitario portadoras de receptores CD4. El retrovirus VIH se reproduce en estas células, especialmente en los denominados linfocitos T colaboradores, y los destruye en el proceso. Aunque el cuerpo tiene la capacidad de regenerar los linfocitos T colaboradores hasta cierto grado, después de años de continua destrucción celular por parte del VIH y de lucha por parte del sistema inmunitario, el virus surge finalmente como el ganador de la batalla. La progresiva destrucción de los linfocitos T colaboradores conduce a un debilitamiento del sistema inmunitario, que a su vez abre la puerta a patógenos oportunistas. Cuando esto se produce, las personas infectadas con el VIH comienzan a mostrar síntomas clínicos. Si se deja descontrolada, la infección por el VIH conduce a la muerte en cuestión de años.

Con objeto de reproducirse en las células infectadas, el VIH necesita tres enzimas principales que porta dentro de la partícula vírica. Estas tres enzimas, transcriptasa inversa, proteasa e integrasa, representan por tanto los objetivos ideales de la terapia antivírica. De éstas, la transcriptasa inversa sido la primera enzima objetivo de la industria farmacéutica. Más recientemente se han desarrollado inhibidores de la proteasa vírica, y su uso como fármacos para el tratamiento del SIDA comenzó sólo en 1996. Aunque el desarrollo de inhibidores de la transcriptasa inversa y de la proteasa ha mejorado significativamente el tiempo de supervivencia y la calidad de vida de los pacientes infectados por el VIH, su uso conduce a efectos secundarios indeseables, tales como anemia, neurotoxicidad, supresión de la médula ósea y lipodistrofia. La mayoría de los fármacos antiproteasa disponibles actualmente son grandes moléculas con una capacidad limitada para atravesar la barrera hematoencefálica. Se requieren urgentemente nuevos compuestos desprovistos de estos inconvenientes para tratar infecciones por el VIH. Además, el VIH tiene la capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos disponibles actualmente, por lo que son deseables nuevos compuestos con la estructura original para luchar contra las cepas víricas resistentes.

En una solicitud de patente internacional nº PCT/CA02/00190 (Stranix y col.) publicada como No. WO 02/064551, se desvelan inhibidores de la proteasa del VIH basados en derivados de aminoácidos. Esta solicitud de patente incluye, más particularmente, derivados de L-lisina sustituidos con N-aminoácidos (y análogos) que poseen propiedades inhibidoras de la proteasa de aspartilo. Sin embargo, sería ventajoso ser capaces de proporcionar compuestos alternativos con dichas propiedades.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona una nueva clase de compuestos, incluyendo sus sales de amonio farmacéuticamente aceptables. Estos compuestos tienen afinidad por las proteasas de aspartilo, en particular, la proteasa de aspartilo del VIH-1. También presentan una potente actividad antivírica cuando se prueban en la cepa vírica del VIH-1 (NL4.3 como el virus natural) así como varias cepas mutantes. Por lo tanto, estos compuestos pueden usarse solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o la profilaxis de la infección vírica.

Los compuestos de la presente invención pueden inhibir la replicación vírica del VIH en células humanas (por ejemplo, en linfocitos T CD4+) , inhibiendo (reduciendo, deteriorando) la capacidad de la proteasa de aspartilo del VIH para catalizar la hidrólisis de los enlaces peptídicos presentes en las poliproteínas víricas Gag y Gag-Pol. Estos nuevos compuestos pueden servir para reducir la producción de viriones infecciosos en células infectadas de forma aguda y crónica, y pueden inhibir (al menos parcialmente) la infección inicial o adicional de las células hospedadoras. Consecuentemente, estos compuestos pueden ser útiles como agentes terapéuticos y profilácticos para tratar o prevenir la infección por VIH-1 y VIH-2, que puede dar como resultado una infección asintomática, el complejo relacionado con el SIDA (AIDS-related complex, ARC) , el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) , la demencia relacionada con el SIDA o enfermedades similares del sistema inmunitario, y virus relacionados tales como el HTLV-I y el HTLV-II, y el virus de la inmunodeficiencia simia.

Es el principal objetivo de esta invención proporcionar una clase mejorada de moléculas que son inhibidores de la proteasa de aspartilo, y particularmente, inhibidores de la proteasa de aspartilo del VIH.

La presente invención se refiere a derivados de L-lisina sustituidos con Nε–aminoácidos sintéticos mejorados (incluyendo su homólogo inferior (es decir, L-ornitina) ) , así como a sus sales de amonio farmacéuticamente aceptables.

Consecuentemente, la presente invención, según un aspecto de la misma, proporciona un (os) compuesto (s) de fórmula I

y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n puede ser 3 ó 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, pueden elegirse del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, CI, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y

definen conjuntamente un grupo alquilendioxi elegido del grupo formado por un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O-y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,

en la que R1 puede elegirse del grupo formado por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono en la parte

cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo,

en la que R2 puede elegirse del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de fórmula R2A-CO-, eligiéndose R2A del grupo formado por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de 30 carbono (por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, terc-butilo-CH2-, etc.) , un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo, etc.) , un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, (por ejemplo ciclopropilo-CH2-, ciclohexilo-CH2-, etc.) , un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (por ejemplo CH3O-, CH3CH2O-, isobutilO-, terc-butilO- (Boc) , etc.) , tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3,

CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-piracinilo, 2-quinolilo, 3quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula

un grupo picolilo elegido del grupo formado por un grupo picoliloxi elegido del grupo formado por

un grupo piridilo sustituido elegido... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula I

y cuando el compuesto de fórmula I comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que n es 3 ó 4,

en la que X e Y, iguales o diferentes, se eligen del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, CI, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, o X e Y definen conjuntamente un grupo alquilendioxi elegido del grupo formado por un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O-y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,

en la que R1 se elige del grupo formado por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, en la que R2 se elige del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, y un grupo de fórmula

R2A-CO-, eligiéndose R2A del grupo formado por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo con de 3 a 6 átomos de carbono en la parte cicloalquilo del mismo y de 1 a 3 átomos de carbono en la parte alquilo del mismo, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetilo-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-,

CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-piracinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula

un grupo picoliloxi elegido del grupo formado por un grupo piridilo sustituido elegido del grupo formado por

un grupo elegido del grupo formado por

y

en las que X' e Y', iguales o diferentes, se eligen del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, CI, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4, y -CH2-OH, en las que R4 y R5, iguales o diferentes, se eligen del grupo formado por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos 15 de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, en las que R3 se elige del grupo formado por un grupo naftilo-1-CH2-de fórmula V

un grupo naftilo-2-CH2-de fórmula VI

y un grupo antrilo-9-CH2-de fórmula VIII

2. Un compuesto según se define en la reivindicación 1, que es de fórmula II,

y cuando el compuesto de fórmula II comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo,

en la que n, X, Y, R1, R2, R3, R4, R5, X' e Y' son según se define en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según se define en la reivindicación 2, en el que R1 es isobutilo y n es 3 ó 4.

4. Un compuesto según se define en la reivindicación 3, en el que R2 se elige del grupo formado por CH3O-CO, 15 (CH3) 2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolinil-CO.

5. Un compuesto según se define en la reivindicación 4, en el que X es 4-NH2 e Y es H, o X es 4-F e Y es 3-NH2.

6. Un compuesto según se define en la reivindicación 5, en el que R3 es un átomo elegido un grupo naftil-1-CH2-de 20 fórmula V y un grupo naftil-2-CH2-de fórmula VI.

7. Un compuesto según se define en cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que X' e Y' es H.

8. Un compuesto según se define en la reivindicación 1, que es de fórmula lIb

y cuando el compuesto de fórmula IIb comprende un grupo amino, las sales de amonio farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que X, Y, n, R1, R2, R4, R5, X' e Y' son según se define en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según se define en la reivindicación 8, en el que R1 es isobutilo.

10. Un compuesto según se define en la reivindicación 9, en el que n es 4.

11. Un compuesto según se define en la reivindicación 10, en el que R2 se elige del grupo formado por CH3O-CO, (CH3) 2N-CO, 3-piridil-CO, 4-piridil-CO y 4-morfolinil-CO.

12. Un compuesto según se define en la reivindicación 11, en el que X' es H e Y' es H, y en el que: a) X es 4-NH2 e Y es H; b) X es 3-NH2e Y es 4-F; c) X es 4-NH2e Y es 3-F.

13. Un compuesto según se define en la reivindicación 12, en el que X es 4-NH2, Y es H, X' es H, Y' es H y R2 es

(CH3) 2N-CO, opcionalmente en el que el grupo naftilo es un grupo naftilo-2-CH2. 15

14. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13.

15. Una composición farmacéutica, según se define en la reivindicación 14, que comprende adicionalmente otro 20 agente terapéutico o profiláctico.

16. Una composición farmacéutica, según se define en la reivindicación 15, en la que el agente terapéutico o profiláctico se elige del grupo formado por polisacáridos polisulfatados, sT4 (CD4 soluble) , didanosina (ddl) , zalcitabina (ddC) , estavudina (d4T) , zidovudina (AZT) , lamivudina (3TC) , ganciclovir, didesoxicitidina,

fosfonoformiato trisódico, eflornitina, ribavirina, aciclovir, interferón alfa, trimenotrexato, R.

3. 8959 (Saquinavir) , L

735.524 (Indinavir) , AG-1343 (Nelfinavir) , A-84538 (Ritonavir) , ABT-378/r (Lopinavir) , VX-478 (Amprenavir) , bropirimina, anticuerpo anti-interferón alfa humano, IL-2, GM-CSF, metionina encefalina, interferón alfa, dietilditíocarbamato sódico, factor de necrosis tumoral, naltrexona, rEPO e isetionato de pentamidina.

17. Un compuesto según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, o una composición farmacéutica según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, para su uso para la inhibición de la proteasa de aspartilo del VIH, o para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH.