Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación.
Un compuesto de fórmula XV' y las sales farmacéuticamente aceptables de este;
**Fórmula**
donde n es 3 o 4;
donde X e Y, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH o X e Y en conjunto definen un grupo alquilendioxi seleccionado a partir del grupo constituido por un grupo metilendioxi de fórmula -OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula -OCH2CH2O-,
donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica,
donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo y;
donde R4' y R5', idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/CA2006/001963.
Solicitante: TaiMed Biologics, Inc. .
Nacionalidad solicitante: Taiwan, Provincia de China.
Dirección: Rm. E 1803, 18F., No. 3, Yuan-Qu St, Nangang Dist Taipei City 115 TAIWAN.
Inventor/es: MILOT, GUY, STRANIX,BRENT,RICHARD, BRANCHAUD,STÉPHANE.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07F9/09 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07F COMPUESTOS ACICLICOS, CARBOCICLICOS O HETEROCICLICOS QUE CONTIENEN ELEMENTOS DISTINTOS DEL CARBONO, HIDROGENO, HALOGENOS, OXIGENO, NITROGENO, AZUFRE, SELENIO O TELURO (porfirinas que contienen metal C07D 487/22; compuestos macromoleculares C08). › C07F 9/00 Compuestos que contienen elementos de los grupos 5 o 15 del sistema periódico. › Esteres de ácidos fosfóricos.
PDF original: ES-2452718_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Profármacos a base de lisina de inhibidores de la aspartil proteasa y procesos para su preparación
CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a procesos para sintetizar compuestos que se utilizan para perjudicar la replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) . Más concretamente, la presente invención se refiere a un proceso para sintetizar un compuesto a base de lisina que es capaz de liberar un inhibidor de la proteasa del VIH activo tras la escisión de una unidad fisiológicamente escindible. La invención también se refiere a intermedios útiles para la síntesis de estos compuestos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los inhibidores de la proteasa vírica del VIH se desarrollaron hace relativamente poco tiempo y su uso comenzó únicamente en 1996. En la actualidad, se les considera los fármacos más eficaces contra la infección del VIH. Desgraciadamente, la mayoría de los inhibidores de proteasas actuales son moléculas hidrófobas con un peso molecular relativamente alto que poseen una biodisponibilidad bastante baja. Por lo tanto, es necesaria la ingesta de un elevado número de pastillas para alcanzar la dosis terapéutica en un paciente. Esto supone un factor disuasorio, que muy frecuentemente da como resultado el incumplimiento por parte del paciente y unos resultados inadecuados del tratamiento. Esta situación conduce a una concentración farmacológica terapéutica subóptima que a su vez conduce al desarrollo de cepas del VIH resistentes. En consecuencia, se necesita urgentemente mejorar la solubilidad y biodisponibilidad de los inhibidores de proteasas.
También se han desarrollado inhibidores de la proteasa en forma de profármacos tales como aquellos descritos, por ejemplo, en la patente de los EE. UU. N.º 6.436.989 por Hale et al., cuyo contenido al completo se incorpora a la presente por referencia. Estos profármacos poseen una solubilidad acuosa favorable, elevada biodisponibilidad oral y permiten la generación in vivo del principio activo. Sin embargo, es algo muy conocido que el VIH dispone de la capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos actualmente disponibles. Se siguen necesitando inhibidores de la proteasa del VIH alternativos activos frente a las cepas víricas naturales y a las resistentes y que muestren una biodisponibilidad y solubilidad mejoradas.
En la patente de los EE. UU. N.º 6.632.816 de Stranix et al., cuyo contenido al completo se incorpora a la presente por referencia, se describe la síntesis de una clase única de derivados aromáticos que son inhibidores de las aspartil proteasas. Esta patente incluye, más concretamente, derivados de L-lisina sustituidos con aminoácidos N-sintéticos que poseen potentes propiedades inhibidoras de la aspartil proteasa. En la solicitud de los EE. UU. N.º 09/902.935 (Stranix et al.) , publicada el 2 de febrero de 2006 con el N.º de publicación US2006/0025592A1 y en el documento WO 2006/012725, también se han descrito compuestos a base de lisina que han demostrado una biodisponibilidad y solubilidad acuosa mejoradas así como su método de preparación. El documento WO 2006/114001 describe métodos para mejorar los parámetros farmacocinéticos de los inhibidores de proteasa a base de lisina administrando conjuntamente un inhibidor de la citocromo P450 monooxigenasa.
Se necesitan rutas eficaces y mejoradas para sintetizar estos compuestos con el fin de desarrollar procesos comercialmente viables. Una ruta de síntesis deseable debería producir los compuestos con un buen rendimiento, con el menor número posible de pasos y de modo que tenga un impacto mínimo sobre el medioambiente en lo que se refiere a la eliminación de los materiales de desecho. Los compuestos intermedios también suponen una ayuda para facilitar la síntesis de los compuestos finales. Por lo tanto, sigue necesitándose optimizar la síntesis de los compuestos a base de lisina.
La presente invención aspira a atender estas y otras necesidades.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN
En la presente se comentan compuestos a base de lisina novedosos que se originan a partir de una clase de derivados que son potentes inhibidores de la aspartil proteasa, derivados y composiciones farmacéuticas farmacéuticamente aceptables, y estos se han descrito en la patente de los EE. UU. con N.º de publicación US2006/0025592A1. Estos compuestos a base de lisina tienen una unidad escindible que se puede escindir fácilmente in vivo para liberar un principio activo que tenga afinidad por la aspartil proteasa del VIH (patente de los EE. UU. N.º 6.632.816) y que son activos para inhibir (perjudicar) la replicación del virus del VIH. Los compuestos descritos en la presente pueden tener, por ejemplo, una unidad o enlace escindible (p. ej., hidrolizable) (p.ej., fisiológicamente, enzimáticamente) los cuales tras la escisión de la unidad o enlace escindible generan un inhibidor de la proteasa (p. ej., un inhibidor de la proteasa activo) .
La presente invención proporciona en uno de sus aspectos, métodos o procesos eficaces para sintetizar los compuestos a base de lisina descritos en la presente, incluidos sus derivados y sales farmacéuticamente aceptables.
De acuerdo con la presente invención, se engloban con la presente los procesos para sintetizar un compuesto a base de lisina utilizando cualquiera de los compuestos relevantes descritos en la patente de los EE. UU. N.º
6.632.816 de Stranix et al. como material de partida. Más acorde con la presente invención, también se engloban con la presente, los procesos para sintetizar compuestos capaces de generar cualquiera de los compuestos descritos en la patente de los EE. UU. N.º 6.632.816 de Stranix et al. tras la escisión de una unidad escindible (in vivo) .
Más concretamente, la presente invención, de acuerdo con uno de sus aspectos, proporciona un proceso para sintetizar un compuesto (p. ej., un compuesto capaz de generar un inhibidor de la proteasa del VIH) de fórmula I:
derivados y sales farmacéuticamente aceptables de este (p. ej., por ejemplo, cuando el compuesto de la presente invención comprende un grupo amino, la sal farmacéuticamente aceptable puede ser una sal amónica) , donde n puede ser, por ejemplo, 3 o 4, donde X e Y, idénticos o diferentes, se pueden seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo constituido por H, un
grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH o X e Y en conjunto definen un grupo alquilendioxi seleccionado a partir del grupo constituido por un grupo metilendioxi de fórmula –OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula –OCH2CH2O-, donde R6 se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6
átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica, donde R3 se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo de fórmula R3A-CO-,
donde R3A se puede seleccionar, por ejemplo, a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej., metilo, etil-, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, tert-butil-CH2-, etc.) , un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono (p. ej., ciclopropil-, ciclohexil-, etc.) , un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica (p. ej., ciclopropil-CH2-, ciclohexil-CH2-, etc.) , un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono (p. ej.,
CH3O-, CH3CH2O-, isobutilO-, tert-butilO- (Boc) , etc.) , tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-, CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2-pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2-quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula:
un grupo picolilo seleccionado a partir del grupo constituido por:
un grupo picoliloxi seleccionado a partir del grupo constituido por:
un grupo piridilo sustituido seleccionado a partir del... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula XV’ y las sales farmacéuticamente aceptables de este;
donde n es 3 o 4; donde X e Y, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH o X e Y en conjunto definen un grupo alquilendioxi seleccionado a partir del grupo constituido por un grupo metilendioxi de fórmula –OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula –OCH2CH2O-, donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica, donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo y; donde R4’ y R5’, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde R4’ es H y/o donde R5’ es H o tert-butoxicarbonilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula XIV:
donde n es 3 o 4; donde X e Y, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a
6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo,
donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica.
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3, donde X e Y, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por metilo, etilo, H, F, Cl, Br, I y -NR4R5, preferentemente donde X e Y, idénticos o 35 diferentes se seleccionan a partir del grupo constituido por H, F y NH2.
5. El compuesto de cualquiera de la reivindicaciones 1-4, donde X es NH2 (por ejemplo 4-NH2) e Y es H o F
(por ejemplo 3-F) .
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 donde X es 4-NH2 y/o Y es 3-F.
7. El compuesto de la reivindicación 3 donde dicho compuesto tiene la fórmula XV:
donde n es 3 o 4; donde Y se selecciona a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1
a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, donde n es 4.
9. El compuesto de la reivindicación 7 o la 8, donde Y se selecciona a partir del grupo constituido por metilo, etilo, H, F, Cl, Br, I y –NR4R5.
10. El compuesto de la reivindicación 7, donde el compuesto tiene la fórmula XVI:
donde Y se selecciona a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, 1, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica.
11. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 7-10, donde Y se selecciona a partir del grupo 30 constituido por H, F (por ejemplo, 3-F) y NH2.
12. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono y un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono (por ejemplo, isobutilo) .
13. El compuesto de la reivindicación 1, donde dicho compuesto tiene la fórmula XIX:
o;
donde dicho compuesto tiene la fórmula XIX’:
14. El uso del compuesto de cualquier reivindicación precedente en la preparación de un compuesto de fórmula:
por ejemplo, en la preparación de un compuesto PL-461 de fórmula:
o un compuesto PL-462 de fórmula:
y derivados de estos.
15. Un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula III o de fórmula IIIA:
donde el proceso comprende el paso de acilar un compuesto de fórmula XIX o de fórmula XIV:
con un aminoácido reactivo que tiene la estructura:
donde LG representa un grupo saliente tal como un halógeno, una azida, un anhídrido simétrico, un anhídrido mixto,
un éster activo o una hidroxilamina reactiva; donde n es 3 o 4; donde X e Y, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -OCF3, -CN, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH o X e Y
en conjunto definen un grupo alquilendioxi seleccionado a partir del grupo constituido por un grupo metilendioxi de fórmula –OCH2O- y un grupo etilendioxi de fórmula –OCH2CH2O-, donde R3 se selecciona a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y un grupo de fórmula R3^-CO-,
donde R3^ se selecciona a partir del grupo constituido por, un grupo alquilo lineal o ramificado de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica, un grupo alquiloxi de 1 a 6 átomos de carbono, tetrahidro-3-furaniloxi, -CH2OH, -CF3, -CH2CF3, -CH2CH2CF3, pirrolidinilo, piperidinilo, 4-morfolinilo, CH3O2C-, CH3O2CCH2-, acetil-OCH2CH2-, HO2CCH2-, 3-hidroxifenilo, 4-hidroxifenilo, 4-CH3OC6H4CH2-,
CH3NH-, (CH3) 2N-, (CH3CH2) 2N-, (CH3CH2CH2) 2N-, HOCH2CH2NH-, CH3OCH2O-, CH3OCH2CH2O-, C6H5CH2O-, 2pirrolilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo-, 2-pirazinilo, 2-quinolilo, 3-quinolilo, 4-quinolilo, 1-isoquinolilo, 3-isoquinolilo, 2quinoxalinilo, un grupo fenilo de fórmula:
un grupo picolilo seleccionado a partir del grupo constituido por:
un grupo picoliloxi seleccionado a partir del grupo constituido por: un grupo piridilo sustituido seleccionado a partir del grupo constituido por:
y un grupo de fórmula:
donde R2 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo difenilmetilo de fórmula IV:
un grupo naftil-1-CH2- de fórmula V:
y un grupo naftil-2-CH2- de fórmula VI:
donde X’ e Y’, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6
átomos de carbono, F, Cl, Br, I, -CF3, -NO2, -NR4R5, -NHCOR4, -OR4, -SR4, -COOR4, -COR4 y -CH2OH, donde R4 y R5, idénticos o diferentes, se seleccionan a partir del grupo constituido por H, un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono y tert-butoxicarbonilo, y donde R6 se selecciona a partir del grupo constituido por un grupo alquilo lineal de 1 a 6 átomos de carbono, un grupo alquilo ramificado de 3 a 6 átomos de carbono, un grupo cicloalquilo que tiene de 3 a 6 átomos de carbono en su parte cicloalquílica y de 1 a 3 átomos de carbono en su parte alquílica.
16. Un proceso para sintetizar un compuesto de fórmula IIIB:
donde el proceso comprende el paso de acilar un compuesto de fórmula XIX:
con un aminoácido reactivo de fórmula:
10 17. El proceso de la reinvindicación 15, donde el paso de acilación comprende:
a. incrementar la alcalinidad de una solución acuosa que comprende el compuesto de fórmula XIX o XIV hasta
aproximadamente un pH de 7 y hasta aproximadamente un pH de 10,
b. añadir una solución que comprende el aminoácido reactivo en un disolvente dipolar aprótico y permitir la
reacción entre el compuesto de fórmula XIX o XIV y el aminoácido reactivo mediante agitación durante un
15 periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas a una temperatura de aproximadamente 0 ºC
a aproximadamente 40 ºC y;
c. extraer el compuesto de fórmula III o IIIA de una fase acuosa que comprende un compuesto de fórmula III o
IIIA con un disolvente adecuado.
18. El proceso de la reivindicación 16, donde el paso de acilación comprende:
20 a. incrementar la alcalinidad de una solución acuosa que comprende el compuesto de fórmula XIV hasta
aproximadamente un pH de 7 y hasta aproximadamente un pH de 10,
49
b. añadir una solución que comprende el aminoácido reactivo en un disolvente dipolar aprótico y permitir la reacción entre el compuesto PL-461 y el aminoácido reactivo mediante agitación durante un periodo de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas, y;
c. extraer el compuesto de fórmula IIIB de una fase acuosa que comprende un compuesto de fórmula IIIB con un disolvente adecuado.
19. El proceso de la reivindicación 17 o la 18 donde la fase acuosa se acidifica antes de extraerla con el disolvente y/o donde se evapora dicho disolvente adecuado.
20. El proceso de la reivindicación 19, que además comprende recuperar un compuesto de fórmula III o IIIA.
21. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-20, donde n, X, Y y R6 son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 4, 5, 6, 8, 11 y 12.
22. El proceso de cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-21, donde el aminoácido reactivo tiene la estructura:
donde R2, y R3, son tal como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 15 y 17-21.
23. Un proceso para la preparación del compuesto IIIB:
donde el proceso comprende los pasos de: a) fosforilar un compuesto de fórmula XVII:
en presencia de una base orgánica en un disolvente dipolar aprótico (por ejemplo, cetona isobutil metílica o acetona) ;
b) hidrolizar el compuesto obtenido en el paso a) en presencia de ácido clorhídrico concentrado para proporcionar una sal de tipo clorhidrato hidrosoluble del monoéster del ácido fosfórico, y;
c) acilar una solución acuosa de b) con un aminoácido reactivo adecuado de fórmula:
para proporcionar el monoésterfosfato de fórmula IIIB
opcionalmente donde dicho aminoácido reactivo adecuado es un compuesto de fórmula:
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