Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas.

Una composición farmacéutica que contiene:

a) un compuesto a base de lisina de fórmula II **Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables,

donde:

n es 4,

X es 4-NH2,

Y es H

R6 es iso-butilo,

R3 es CH3O-CO-,

X' e Y' son H,

R2 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV **Fórmula**

R1 es (HO)2P(O);

b) ritonavir; y

c) un portador farmacéuticamente aceptable;

donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir, es de 6:1 a 3:1.

Método para mejorar la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas Área técnica de la invención Esta invención se refiere a compuestos y composiciones para utilizar en la mejora de la farmacocinética de los 5 inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas y a composiciones farmacéuticas relacionadas. Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos y composiciones para utilizar en la mejora de la farmacocinética de los inhibidores de las proteasas y de los precursores de los inhibidores de las proteasas mediante coadministración de ritonavir.

Antecedentes de la invención 10

Los inhibidores de la proteasa viral del VIH se desarrollaron recientemente y su uso comenzó recién en 1996. En la actualidad, se consideran los fármacos más eficaces contra la infección por el VIH. Desafortunadamente, los inhibidores de las proteasas más comunes, son moléculas hidrófobas relativamente grandes que poseen una biodisponibilidad bastante baja. Por consiguiente, se requiere una carga de pastillas muy alta para alcanzar la dosis terapéutica en un paciente. Esto es un elemento desestimulante, que muy a menudo causa la falta de adhesión del 15 paciente y resultados de tratamiento inadecuados. Esta situación lleva a una concentración terapéutica del fármaco inferior a la óptima que a su vez lleva al desarrollo de cepas de VIH resistentes. En consecuencia, existe una necesidad urgente de mejorar la solubilidad y la biodisponibilidad de los inhibidores de las proteasas.

Se han desarrollado ejemplos de compuestos mejorados en forma de profármacos inhibidores de la aspartil proteasa como los descritos, por ejemplo, en la patente de Estados Unidos Nº 6, 436, 989 para Hale et al. Esta patente 20 muestra una nueva clase de moléculas caracterizada por una solubilidad acuosa favorable, una elevada biodisponibilidad oral y una generación fácil del principio activo in vivo. No obstante, es bien sabido que el VIH tiene la capacidad de desarrollar resistencia a los fármacos disponibles en la actualidad. Por lo tanto, existe la necesidad de inhibidores de la proteasa del VIH alternativos que sean activos frente a cepas virales silvestres y resistentes. Por consiguiente, es deseable que las moléculas derivadas de los inhibidores actuales de la proteasa del VIH que 25 muestran una mayor solubilidad y biodisponibilidad, luchen contra cepas virales resistentes.

En la patente de Estados Unidos Nº 6, 632, 816 para Stranix et al. se describe una única clase de derivados aromáticos que son inhibidores de las aspartil proteasas.

Esta patente incluye, más particularmente, derivados de L-lisina sustituidos con N-aminoácidos sintéticos que poseen potentes propiedades inhibitorias de la aspartil proteasa. Sin embargo, sería ventajoso mejorar estos 30 derivados aumentando la solubilidad acuosa y la biodisponibilidad para reducir la carga de pastillas y favorecer la adhesión del paciente al tratamiento. Puesto que es desafiante generar inhibidores de las proteasas que sean activos específicamente contra cepas silvestres y resistentes, la formación de derivados de los inhibidores originales de la proteasa del VIH como los inhibidores descritos en la patente de Estados Unidos Nº 6, 632, 816 para Stranix et al, que se sabe que son activos contra cepas resistentes, representa una ruta viable con considerables ventajas. 35 Más particularmente, es deseable la generación de compuestos y formulaciones que tengan mayor solubilidad acuosa, biodisponibilidad oral, tiempo de duración y propiedades de formulación, junto con otras ventajas, en el desarrollo de un fármaco eficaz. Por lo tanto, son deseables inhibidores de las proteasas con una mejor farmacocinética.

Resumen de la invención 40

En este documento se describen compuestos a base de lisina con mayor solubilidad y mejor biodisponibilidad oral y fueron descritos en la solicitud de patente de Estados Unidos Nº 10/902, 935 presentada el 2 de agosto de 2004 y publicada el 2 de febrero de 2006 con el Nº 2006/0025592A1. Estos compuestos se escinden fácilmente in vivo para liberar un principio activo que tiene afinidad por las aspartil proteasas y que puede actuar como un inhibidor de las proteasas. Más particularmente, el principio activo puede unirse, por ejemplo, a una aspartil proteasa del VIH 45 (patente de Estados Unidos Nº 6, 632, 816) y puede inhibir a esta enzima. Los compuestos a base de lisina también se denominan en este documento precursores de los inhibidores de las proteasas.

En condiciones fisiológicas in vivo (por ej., condiciones metabólicas, entéricas y/o gastrointestinales, etc.) los compuestos a base de lisina, permiten la liberación de un inhibidor de las proteasas (por ej., un inhibidor de la aspartil proteasa) . Los compuestos a base de lisina pueden servir por lo tanto como medios para mejorar la 50 solubilidad y/o la biodisponibilidad de los inhibidores de las proteasas y por consiguiente pueden reducir la carga de pastillas y/o reducir la dosificación necesaria para la inhibición. En consecuencia, puede tener lugar un mejor tratamiento de los pacientes infectados por el VIH y una adhesión favorable de los mismos.

Los compuestos a base de lisina descritos en este documento se pueden usar solos o en combinación con otros agentes terapéuticos o profilácticos para el tratamiento o la profilaxis de la infección por VIH. 55

El principio activo cuando se libera del compuesto a base de lisina puede actuar, por ejemplo, sobre la aspartil proteasa del VIH-1 incluidas las cepas virales de VIH-1 mutadas y no mutadas (por ej., NL4.3) así como sobre la proteasa del VIH-2 (mutado o no mutado) o incluso sobre las proteasas de virus relacionados (por ej. retrovirus (por ej. VIS, etc.) etc.) .

En este documento se investiga otra manera de mejorar la farmacocinética de los compuestos a base de lisina 5 descritos aquí o de los principios activos dados a conocer en la patente de Estados Unidos Nº 6, 632, 816 para Stranix et al.

De conformidad con la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que contiene:

un compuesto a base de lisina de fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

n es 4, X es 4-NH2, Y es H R6 es iso-butilo, 15 R3 es CH3O-CO-, X' e Y' son H, R2 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV

R1 es (HO) 2P (O) ; 20

ritonavir; y

un portador farmacéuticamente aceptable;

donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir, es de 6:1 a 3:1. La composición farmacéutica es capaz de mejorar la farmacocinética de un compuesto a base de lisina. 25

La presente invención también proporciona una combinación farmacéutica que contiene:

un compuesto a base de lisina de fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

n es 4, 30 X es 4-NH2, Y es H R6 es iso-butilo, R3 es CH3O-CO-,

X' e Y' son H, R2 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV

R, es (HO) 2P (O) ; y

ritonavir; 5

donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir, es de 6:1 a 3:1.

El ritonavir y el compuesto de fórmula III o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar por separado, simultáneamente o secuencialmente. El ritonavir y el compuesto de fórmula II o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden administrar a diferentes intervalos de tiempo. 10

Por ejemplo, cuando se administra una combinación de un compuesto de fórmula III (o una de sus sales farmacéuticamente aceptables) y ritonavir, los dos agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se pueden administrar por separado al mismo tiempo o en diferentes momentos, usando la misma vía de administración o vías diferentes, en el mismo lugar de administración o en lugares de administración diferentes, etc. Alternativamente, los agentes terapéuticos se pueden administrar como una única composición ya 15 sea por vía oral, por inyección, etc.

La composición farmacéutica de la invención o la combinación farmacéutica de la invención según se describen en este documento se pueden usar para el tratamiento o la prevención de una infección retroviral (por ej., VLTH, VIH, es decir, VIH-1, VIH-2) o para el tratamiento o la prevención del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) .

En un aspecto adicional, la presente invención se refiere al uso de un compuesto a base de lisina de fórmula II, en el 20 que n, X, Y, X', Y', R1, R2, R3 y R6 son los definidos... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que contiene:

a) un compuesto a base de lisina de fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde: 5

n es 4,

X es 4-NH2,

Y es H

R6 es iso-butilo,

R3 es CH3O-CO-, 10

X' e Y' son H,

R2 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV

R1 es (HO) 2P (O) ;

b) ritonavir; y 15

c) un portador farmacéuticamente aceptable;

donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir, es de 6:1 a 3:1.

2. Una combinación farmacéutica que contiene:

a) un compuesto a base de lisina de fórmula II 20

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, donde:

n es 4,

X es 4-NH2,

Y es H 25

R6 es iso-butilo,

R3 es CH3O-CO-,

X' e Y' son H,

R2 es un grupo difenilmetilo de fórmula IV

R1 es (HO) 2P (O) ; y 5

b) ritonavir;

donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir, es de 6:1 a 3:1.

3. La combinación farmacéutica de la reivindicación 2, en la que el compuesto a base de lisina de fórmula II y ritonavir se formulan como composiciones separadas que se pueden administrar por separado, al mismo tiempo o 10 en momentos diferentes.

4. El uso de un compuesto a base de lisina de fórmula II

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y ritonavir en la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento o la prevención de una infección por el VIH o para el tratamiento o la prevención del SIDA, 15

donde n, X, Y, X', Y', R1, R2, R3 y R6 son los definidos en la reivindicación 1;

y donde la relación (p/p) entre el compuesto a base de lisina y ritonavir es de 6:1 a 3:1.

5. Una composición farmacéutica como la definida en la reivindicación 1, o una combinación farmacéutica como la definida en la reivindicación 2 o 3, destinada al tratamiento o la prevención de una infección por VIH o al tratamiento o la prevención del SIDA. 20

6. El compuesto a base de lisina de fórmula II

en el que n, X, Y, X', Y', R1, R2, R3 y R6 son los definidos en la reivindicación 1 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y

ritonavir para usar en el tratamiento o la prevención de una infección por VIH o tratar o prevenir el SIDA, donde 25 ritonavir está en una cantidad que es suficiente para reducir el metabolismo del compuesto a base de lisina de fórmula II y donde la relación (p/p) entre dicho compuesto a base de lisina y ritonavir es de 6:1 a 3:1.