Un compuesto de fórmula (I)

en la que Y1 es o A es arilo, heteroarilo,

heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o cicloalquenilalquilo en la que cada uno del arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, el resto arilo de arilalquilo, el resto heteroarilo del heteroarilalquilo, el resto heterociclo del heterocicloalquilo, el resto cicloalquilo del cicloalquilalquilo, y el resto cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilenodioxi, etilenodioxi, -G1, -NO2, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) N (Rb) (R3a), -SR1a, -S (O) 2R2a, S (O) 2N (Rb) (R3a), -C (O) Ra, -C (O) OR1a, -C (O) N (Rb) (R3a), -N (Rb) (R3a), -N (Ra) C (O) R1a, -N (Ra) S (O) 2R2a, N (Ra) C (O) O (R1a), -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3a), - (CR4aR5a) m-NO2, - (CR4aR5a) m-OR1a, - (CR4aR5a) m-OC (O) R1a, (CR4aR5a) m-OC (O) N (Rb) (R3a), - (CR4aR5a) m-SR1a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2N (Rb) (R3a), (CR4aR5a) m-C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-C (O) OR1a, - (CR4aR5a) m-C (O) N (Rb) (R3a), - (CR4aR5a) m-N (Rb) (R3a), (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) O (R1a), - (CR4aR5a) mN (Ra) C (O) N (Rb) (R3a), - (CR4aR5a) m-G1, cianoalquilo y haloalquilo; en la que cada uno de R1a y R3a, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1; cada uno de R4a, R5a, R6, y R7, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo;

cada uno de Ra y Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; cada uno de m y n, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; G1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, en la que cada G1 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilenodioxi, etilenodioxi, -NO2, -OR1b, -OC (O) R1b, OC (O) N (Rb) (R3b), -SR1b, -S (O) 2R2b, -S (O) 2N (Rb) (R3b), -C (O) R1b, -C (O) OR1b, -C (O) N (Rb) (R3b), -N (Rb) (R3b), N (Ra) C (O) R1b, -N (Ra) S (O) 2R2b, -N (Ra) C (O) O (R1b), -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b), - (CR4bR5b) m-NO2, - (CR4bR5b) m-OR1b, - (CR4bR5b) m-OC (O) R1b, - (CR4bR5b) m-OC (O) N (Rb) (R3b), - (CR4bR5b) m-SR1b, - (CR4bR5b) m-S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) mS (O) 2N (Rb) (R3b), - (CR4bR5b) m-C (O) R1b, - (CR4bR5b) m-C (O) OR1b, - (CR4bR5b) m-C (O) N (Rb) (R3b), - (CR4bR5b) mN (Rb) (R3b), - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) R1b, - (CR4bR5b) m-N (Ra) S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) O (R1b), - (CR4bR5b) m

N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b), cianoalquilo y haloalquilo; cada uno de R1b y R3b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada caso, es independientemente alquilo o haloalquilo; cada uno de R4b y R5b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; y Y2 es hidrógeno o alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Derivados acetamida y carboxamida de azaadamantano y métodos de uso de los mismos Antecedentes de la invención

Campo técnico

La invención se refiere a derivados acetamida y carboxamida de azaadamantano, composiciones que comprenden tales compuestos y sus usos para prevenir o tratar afecciones y trastornos.

Descripción de tecnología relacionada

Los receptores nicotínicos de acetilcolina (nAChR) , que pertenece a la superfamilia de canales iónicos abiertos por ligando (LGIC) , se distribuyen ampliamente a través de todo el sistema nervioso central (SNC) y el sistema nervioso periférico (SNP) y regulan el flujo de cationes, controlado por acetilcolina (ACh) . Los nAChR se pueden dividir en receptores nicotínicos de la unión muscular (NMJ) y nAChR neuronales o receptores nicotínicos neuronales (NNR) . Los NNR se entiende que juegan un papel importante en la regulación de la función del SNC y la liberación de muchos neurotransmisores, incluyendo, pero no necesariamente limitados a acetilcolina, norepinefrina, dopamina, serotonina y GABA. Por consiguiente, los receptores nicotínicos median una amplia variedad de efectos fisiológicos y se han dirigido para tratamiento terapéutico de trastornos con relación a la función cognitiva, el aprendizaje y la memoria, la neurodegeneración, el dolor y la inflamación, psicosis y sensibilización sensorial, humor y emoción, entre otros.

En el SNC y la periferia existen muchos subtipos de NNR. Cada subtipo tiene un efecto diferente sobre la regulación de la función fisiológica global.

Típicamente, los NNR son canales iónicos que se construyen a partir de un conjunto pentamérico de proteínas de subunidad. Hasta la fecha se han indicado dieciséis subunidades de nAChR, que se identifican como e2-e10, 11-14, y, 8 y s. De estas subunidades, nueve subunidades, e2 a e7 y 12 a 14, existen principalmente en el cerebro de mamífero. También existen complejos de nAChR diferentes de funcionalidad múltiple, por ejemplo, cinco subunidades e7 pueden formar un receptor como un pentámero funcional homomérico o combinaciones de diferentes subunidades se pueden unir en complejo como en el caso de los receptores e412 y e314 (véase, por ejemplo, Vincler, M., Mcintosh, J. M., Targeting the e9e10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin.Ther. Targets, 2007, 11 (7) : 891-897; Paterson, D. and Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111; Hogg, R.C., Raggenbass, M., Bertrand, D., Nicotinic acetylcholine receptors: from structure to brain function, Rev. Physiol., Biochem. Pharmacol., 2003, 147: 1-46; Gotti, C., Clementi, F., Neuronal nicotinic receptors: from structure to pathology, Prog. Neurobiol., 2004, 74: 363-396) . Estas subunidades proporcionan una amplia diversidad de combinaciones homoméricas y heteroméricas que dan cuenta de los diversos subtipos de receptor.

Los NNR, en general, están implicados en diversas funciones cognitivas, tales como aprendizaje, memoria, atención y por lo tanto en trastornos del SNC, es decir, enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Parkinson (PD) , trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , síndrome de Tourette, esquizofrenia, trastorno bipolar, dolor y dependencia del tabaco (véase, por ejemplo, Keller, J.J., Keller, A.B., Bowers, B.J., Wehner, J. M., Performance of alpha7 nicotinic receptor mutants is impaired in appetitive learning measured in a signaled nose poke task, Behav. Brain Res., 2005, 162: 143-52; Gundish, D., Nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential therapeutics, Expert Opin. Ther. Patents, 2005, 15 (9) : 1221-1239; De Luca, V., Likhodi, O., Van Tol, H. H., Kennedy, J. L., Wong, A. H., Regulation of alpha7-nicotinic receptor subunit and alpha7-like gene expression in the prefrontal cortex of patients with bipolar disorder and schizophrenia, Acta Psy-chiatr. Scand., 2006, 114: 211-5) .

El receptor e7 homomérico es uno de los receptores nicotínicos más abundantes, junto con los receptores e412, en el cerebro humano, en el que se expresa altamente en el hipocampo, la corteza, el núcleo talámico, el área tegmental ventral y la sustancia negra (véase, por ejemplo, Broad, L. M., Sher, E., Astles, P. C., Zwart, R., O'Neill, M. J., Selective a7 nicotinic acetylcholine receptor ligands for the treatment of neuropsychiatric diseases, Drugs of the Future, 2007, 32 (2) : 161-170) .

El papel de los NNR e7 en la señalización neuronal en el SNC también se ha investigado activamente (véase, por ejemplo, Couturier, S., Bertrand, D., Matter, J.M., Hernandez, M.C., Bertrand, S., Millar, N., Valera, S., Barkas, T., Ballivet, M., A neuronal nicotinic acetylcholine receptor subunit (alpha 7) is developmental regulated and forms a homo-oligomeric channel blocked by alpha-BTX, Neuron, 1990, 5: 847-56) . Se ha demostrado que los NNR e7 regulan la excitabilidad inter neurona, modulan la liberación de neurotransmisores excitadores e inhibidores y conducen a efectos neuroprotectores en modelos experimentales in vitro de daño celular (véase, por ejemplo, Alkondon, M., Albuquerque, E.X., The nicotinic acetylcholine receptor subtypes and their function in the hippocampus and cerebral cortex, Prog. Brain Res., 2004, 145: 109-20) .

Los estudios biofísicos han demostrado que los canales de iones que comprenden subunidades e7, cuando se expresan en sistemas de expresión heterólogos, se activan y desensibilizan rápidamente y adicionalmente, muestran permeabilidad a calcio relativamente más elevada en comparación con otras combinaciones de NNR (véase por ejemplo Dajas-Bailador, F., Wonnacott, S., Nicotinic acetylcholine receptors and the regulation of neuronal signaling, Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25: 317-24) .

Los ligandos de NNR también han estado implicados en el dejar de fumar, el control de peso y como analgésicos potenciales (véase por ejemplo Balbanl, A. P. S., Montovanl, J. C., Recent developments for smoking cessation and treatment of nicotine dependence, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (7) : 287-297; Gurwitz, D., The therapeutic potential of nicotine and nicotinic agonists for weight control, Exp. Opin. Invest. Drugs, 1999, 8 (6) : 747-760; Vincler, M., Neuronal nicotinic receptors as targets for novel analgesics, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2005, 14 (10) : 1191-1198; Bunnelle, W. H., Decker, M. W., Neuronal nicotinic acetylcholine receptor ligands as potential analgesics, Exp. Opin. Ther. Patents, 2003, 13 (7) : 1003-1021; Decker, M. W., Meyer, M. D., Sullivan, J. P., The therapeutic potential of nicotinic acetylcholine receptor agonists for pain control, Exp. Opin. Invest. Drugs, 2001, 10 (10) : 1819-1830; Vincler, M., McIntosh, J. M., Targeting the e9e10 nicotinic acetylcholine receptor to treat severe pain, Exp. Opin. Ther. Targets, 2007, 11 (7) : 891-897) .

Se ha demostrado que los NNR e7 y e412 juegan un papel significativo en la potenciación de la función cognitiva, incluyendo aspectos del aprendizaje, memoria y atención (Levin, E.D., J. Neurobiol. 53: 633-640, 2002) . Por ejemplo, los NNR e7 se han vinculado a afecciones y trastornos relacionados con el trastorno de déficit de atención, ADHD, AD, deterioro cognitivo leve, demencia senil, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, así como déficits cognitivos asociados con esquizofrenia (CDS) , entre otras actividades sistémicas. El subtipo de receptor e412 está implicado en la atención, cognición, epilepsia y control del dolor (Paterson, D. and Nordberg, A., Neuronal nicotinic receptors in the human brain, Prog. Neurobiol. 2000, 61: 75-111) .

Determinados compuestos, como el alcaloide vegetal nicotina, interaccionan con todos los subtipos conocidos de los nAChR, explicando los efectos fisiológicos profundos de este compuesto. Se conoce que la nicotina proporciona rendimiento de atención y cognitivo potenciado, ansiedad reducida, sensibilización sensorial potenciada y analgesia y efectos neuroprotectores cuando se administra. Tales efectos están mediados por el efecto no selectivo de la nicotina en una diversidad de subtipos de receptor nicotínico. Sin embargo, la nicotina también produce consecuencias adversas, tales como problemas cardiovasculares y gastrointestinales que interfieren a dosis terapéuticas y su naturaleza adictiva y toxicidad aguda se conocen bien. Por consiguiente, existe una necesidad de identificar compuestos selectivos de subtipo que susciten los efectos beneficiosos de la nicotina a la vez que eliminen o reduzcan los efectos secundarios.

La actividad en los NNR se puede modificar... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que Y1 es o A es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilalquilo, heteroarilalquilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, o cicloalquenilalquilo en la que cada uno del arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, cicloalquenilo, el resto arilo de arilalquilo, el resto heteroarilo del heteroarilalquilo, el resto heterociclo del heterocicloalquilo, el resto cicloalquilo del cicloalquilalquilo, y el resto cicloalquenilo del cicloalquenilalquilo está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes, en la que los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilenodioxi, etilenodioxi, -G1, -NO2, -OR1a, -OC (O) R1a, -OC (O) N (Rb) (R3a) , -SR1a, -S (O) 2R2a, S (O) 2N (Rb) (R3a) , -C (O) Ra, -C (O) OR1a, -C (O) N (Rb) (R3a) , -N (Rb) (R3a) , -N (Ra) C (O) R1a, -N (Ra) S (O) 2R2a, N (Ra) C (O) O (R1a) , -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-NO2, - (CR4aR5a) m-OR1a, - (CR4aR5a) m-OC (O) R1a, (CR4aR5a) m-OC (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-SR1a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-S (O) 2N (Rb) (R3a) , (CR4aR5a) m-C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-C (O) OR1a, - (CR4aR5a) m-C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-N (Rb) (R3a) , (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) R1a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) S (O) 2R2a, - (CR4aR5a) m-N (Ra) C (O) O (R1a) , - (CR4aR5a) mN (Ra) C (O) N (Rb) (R3a) , - (CR4aR5a) m-G1, cianoalquilo y haloalquilo; en la que cada uno de R1a y R3a, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1; R2a, en cada caso, es independientemente alquilo, haloalquilo, G1, o - (CR6R7) n-G1; cada uno de R4a, R5a, R6, y R7, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo;

cada uno de Ra y Rb, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; cada uno de m y n, en cada caso, es independientemente 1, 2, 3, 4 ó 5; G1 es arilo, heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo, o cicloalquenilo, en la que cada G1 está independientemente sin sustituir o sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo, alquenilo, alquinilo, halógeno, ciano, oxo, metilenodioxi, etilenodioxi, -NO2, -OR1b, -OC (O) R1b, OC (O) N (Rb) (R3b) , -SR1b, -S (O) 2R2b, -S (O) 2N (Rb) (R3b) , -C (O) R1b, -C (O) OR1b, -C (O) N (Rb) (R3b) , -N (Rb) (R3b) , N (Ra) C (O) R1b, -N (Ra) S (O) 2R2b, -N (Ra) C (O) O (R1b) , -N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-NO2, - (CR4bR5b) m-OR1b, - (CR4bR5b) m-OC (O) R1b, - (CR4bR5b) m-OC (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-SR1b, - (CR4bR5b) m-S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) mS (O) 2N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-C (O) R1b, - (CR4bR5b) m-C (O) OR1b, - (CR4bR5b) m-C (O) N (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) mN (Rb) (R3b) , - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) R1b, - (CR4bR5b) m-N (Ra) S (O) 2R2b, - (CR4bR5b) m-N (Ra) C (O) O (R1b) , - (CR4bR5b) m

N (Ra) C (O) N (Rb) (R3b) , cianoalquilo y haloalquilo; cada uno de R1b y R3b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; R2b, en cada caso, es independientemente alquilo o haloalquilo; cada uno de R4b y R5b, en cada caso, es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo, o haloalquilo; y Y2 es hidrógeno o alquilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y1 es la fórmula (a) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

45 3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que Y2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y1 es la fórmula (b) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que Y2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y1 es (c) , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. El compuesto de la reivindicación 6, en el que Y2 es hidrógeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en

2. [1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-metilfenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-fenilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-1-naftilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (3-clorofenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-terc-butilfenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-[4- (trifluorometoxi) fenil]acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-[4- (trifluorometil) fenil]acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-cloro-1-naftil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-bromofenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-piridin-3-ilacetamida; 2-[-1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-piridin-2-ilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-quinolin-6-ilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-clorofenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-2-naftilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-clorobencil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-1, 1'-bifenil-4-ilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N- (4-fluorofenil) acetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-ilideno]-N-1, 3-benzodioxol-5-ilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-il]-N-1-naftilacetamida; 2-[1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]dec-4-il]-N-fenilacetamida; (4r) -N- (4-clorofenil) -1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]decano-4-carboxamida; (4r) -N-2-naftil-1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]decano-4-carboxamida; y (4r) -N-quinolin-6-il-1-azatriciclo[3.3.1.13, 7]decano-4-carboxamida;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, deterioro de la memoria asociado con la edad (AAMI) , demencia senil, demencia por SIDA, enfermedad de Pick, demencia asociada con cuerpos de Lewy, demencia asociada con síndrome de Down, esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, dejar de fumar, trastorno esquizoafectivo, trastornos bipolares y maníacos, función del SNC disminuida asociada con lesión cerebral traumática, dolor agudo, dolor post-quirúrgico, dolor crónico y dolor inflamatorio, administrando a un sujeto que lo necesita dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en trastorno de déficit de atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD) , enfermedad de Alzheimer (AD) , enfermedad de Parkinson, síndrome de Tourette, esquizofrenia y déficits cognitivos asociados con esquizofrenia (CDS) , mediante la administración a un sujeto que lo necesite de dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

11. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más antipsicóticos atípicos para tratar un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en esquizofrenia y déficits cognitivos asociados con esquizofrenia (CDS) o una combinación de los mismos, mediante la administración a un sujeto que lo necesita de dicho compuesto o dicha sal farmacéuticamente aceptable del mismo y dicho uno o más antipsicóticos atípicos.

12. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables.

13. La composición farmacéutica de la reivindicación 12 comprendiendo además uno o más antipsicóticos atípicos.