DERIVADO DE INDOL QUE TIENE ACTIVIDAD ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE PGD2.

Derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor de PGD2 Campo técnico La presente invención se refiere a un derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor DP y un uso medicinal del mismo. Antecedentes de la técnica La prostaglandina D2 (PGD2) es un producto metabólico del ácido araquidónico a través de PGG2 y PGH2 y se sabe que tiene diversas actividades fisiológicas potentes. Por ejemplo, en la bibliografía no de patente 1 se describe que PGD2 está implicada en el sueño y la secreción de hormonas en el sistema nervioso central y en la inhibición de la actividad de agregación de plaquetas, contracción del músculo liso bronquial, vasodilatación y constricción de un vaso sanguíneo, etc. en el sistema periférico. Además, se considera que PGD2 está implicada en la formación de afección patológica de una enfermedad alérgica tal como asma bronquial puesto que es un producto metabólico principal del ácido araquidónico producido de un mastocito y tiene un potente efecto broncoconstrictor, lo que provoca un aumento de la permeabilidad de los vasos sanguíneos e imidación de células inflamatorias tales como un eosinófilo. Un receptor DP (también denominado receptor DP1) o receptor CRTH2 (también denominado receptor DP2) se conoce como un receptor de PGD2 pero éstos son receptores completamente diferentes. En la bibliografía de Patentes 1-9 se describen derivados de indol que tienen una actividad agonista del receptor DP y en la bibliografía de Patentes 10-21 se describen derivados de indol que tiene una actividad antagonista del receptor CRTH2. Además, se describen derivados de indol que tienen actividad inhibidora frente a recaptación de noradrenalina en la bibliografía de Patentes 22. Bibliografía de Patente 1: documento WO 2005/056527 Bibliografía de Patente 2: documento WO 2004/111047 Bibliografía de Patente 3: documento WO 2004/103970 Bibliografía de Patente 4: documento WO 2004/039807 Bibliografía de Patente 5: documento WO 2003/062200 Bibliografía de Patente 6: documento WO 2002/094830 Bibliografía de Patente 7: documento WO 2001/079169 Bibliografía de Patente 8: documento WO 2003/022814 Bibliografía de Patente 9 documento WO 2003/022813 Bibliografía de Patente 10: documento WO 2003/097598 Bibliografía de Patente 11: documento WO 2003/097042 Bibliografía de Patente 12: documento WO 2005/019171 Bibliografía de Patente 13: documento WO 2004/106302 Bibliografía de Patente 14: documento WO 2004/007451 Bibliografía de Patente 15: documento WO 2003/101981 Bibliografía de Patente 16: documento WO 2003/101961 Bibliografía de Patente 17: documento WO 2003/066047 Bibliografía de Patente 18: documento WO 2005/040112 Bibliografía de Patente 19 documento WO 2005/040114 Bibliografía de Patente 20: documento WO 2005/044260 Bibliografía de Patente 21 documento GB 2407318A Bibliografía de Patente 22: documento WO 2005/019208 Bibliografía no de Patentes 1: Pharmacol. Review, Vol.46, páginas 205-229 (1994) Descripción de la invención Problema a resolver La presente invención proporciona un derivado de indol que tiene actividad antagonista del receptor DP y una composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como un principio activo. Dicha composición farmacéutica es útil como un agente terapéutico para tratar enfermedades alérgicas. Medios para resolver el problema Los presentes inventores han descubierto que el derivado de ácido carboxílico de indol mostrado posteriormente tiene una actividad antagonista del receptor DP y la composición farmacéutica que comprende dicho compuesto como un principio activo es útil como un agente terapéutico para tratar enfermedades alérgicas. 2     La presente invención se refiere a 1) un compuesto que se muestra en la fórmula (I): en la que el anillo A es un anillo de benceno; el anillo B es un anillo de fórmula: R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido , mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido , ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 6 es un alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2- C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, o heteroariltio opcionalmente sustituido; 3     R 7 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsufoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido ; R 8 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 9 es carboxi, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o carboxi equivalente, donde el grupo carboxi equivalente se selecciona entre -CONHCN, -CONHOH, -CONHOMe, - CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2,... 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R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido, heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 6 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, o heteroariltio opcionalmente sustituido; R 7 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente 69     sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilo opcionalmente sustituido, hidroxi, alquiloxi opcionalmente sustituido, alqueniloxi opcionalmente sustituido, alquiniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniloxi opcionalmente sustituido, mercapto, alquiltio opcionalmente sustituido, alqueniltio opcionalmente sustituido, alquiniltio opcionalmente sustituido, alquilsulfinilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo opcionalmente sustituido, alquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalquiltio opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, cicloalqueniltio opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfinilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfonilo opcionalmente sustituido, cicloalquenilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alqueniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, alquiniloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido, arilsulfinilo opcionalmente sustituido, arilsulfonilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, heteroariltio opcionalmente sustituido heteroarilsulfinilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfonilo opcionalmente sustituido, heteroarilsulfoniloxi opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 8 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 9 es carboxi, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido o un grupo carboxi equivalente, en el que el grupo carboxi equivalente se selecciona entre -CONHCN, -CONHOH, - CONHOMe, -CONHOt-Bu, -CONHOCH2Ph, -SO3H, -SO2NH2, -SO2NHMe, -NHCONH2, -NHCONMe2, - P(=O)(OH)2, -P(=O)(OH)(OEt), -P(=O)(OH)NH2, -P(=O)(OH)NHMe, -CONHSO2P -SO2NHCOMe, -SO2NHCOPh, y las fórmulas de:     L 3 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; n es 0, 1 ó 2; y q es 0, 1, 2 ó 3; con la condición de que R 9 no sea carbamoílo opcionalmente sustituido cuando la totalidad de R 1 , R 2 , R 3 , R 4 y R 5 sean un átomo de hidrógeno; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que el equivalente de carboxi se selecciona entre -CONHOt-Bu, - CONHOCH2Ph, -SO3H, -CONHSO2Ph, -SO2NHCOMe -SO2NHCOPh y las fórmulas de: 71     3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en el que el compuesto se representa con la fórmula general (II): en la que el anillo C es un anillo de fórmula: R 12 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alqueniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniloxi C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiloxi C3-C6 opcionalmente sustituido, ariloxi opcionalmente sustituido, heteroariloxi opcionalmente sustituido, alquiltio C2-C6, alquiltio C1-C6 sustituido, alqueniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, alquiniltio C2-C6 opcionalmente sustituido, cicloalquiltio C3-C6 opcionalmente sustituido, ariltio opcionalmente sustituido o heteroariltio opcionalmente sustituido; R 13 es independientemente un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, acilo, alquiloxicarbonilo opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, sulfamoílo opcionalmente sustituido, ciano, nitro, arilo opcionalmente sustituido, arilsulfoniloxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; R 14 es independientemente alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, alquinilo opcionalmente sustituido, oxo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; L 4 es alquileno opcionalmente sustituido que puede contener uno o dos heteroátomos; Z es CH o C (R 13 ); y q es 0, 1 ó 2; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R 12 es alquiloxi C2-C6, alquiloxi C1-C6 sustituido, alquiltio C2-C6 o alquiltio C1-C6 sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 5. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R 3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, alquilo 72     opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquiloxi opcionalmente sustituido, amino opcionalmente sustituido, carbamoílo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido o un grupo heterocíclico no aromático opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 6. Un compuesto de la reivindicación 3, en el que R 13 es un átomo de halógeno, alquilo opcionalmente sustituido o alquiloxi opcionalmente sustituido y q es 0 ó 1; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 7. Un compuesto de la reivindicación 3 donde el anillo C tiene por fórmula una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 8. Un compuesto de la reivindicación 3 donde n es 0; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 9. Un compuesto de alguna de las reivindicaciones 3-8, en el que L 4 es alquileno C1-C6 opcionalmente sustituido; una sal farmacéuticamente aceptable o un hidrato del mismo. 10. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo. 11. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 que es un antagonista del receptor DP. 12. Una composición farmacéutica de la reivindicación 10 que es un agente terapéutico para enfermedades alérgicas. 13. Una composición farmacéutica de la reivindicación 12 en la que el agente terapéutico para enfermedades alérgicas es una medicina para asma. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-9, sal o hidrato farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de enfermedades relacionadas con receptor DP. 15. El compuesto, su sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la reivindicación 14 en el que la enfermedad relacionada con el receptor DP es asma. 73