Un compuesto representado por la fórmula (I) **fÓRMULA**

donde cada R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno,

alquilo C1-8 o un átomo de halógeno;R3 representa alquilo C1-8;

R4 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8;

cada R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno;

X representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno;

el anillo A representa 4-(trifluorometil)piperidin-1-ilo,

o 3,4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo;

o ácido (3-{2-[2-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-5-isopropil-1,3-oxazol-4-il]etoxi}-4-metilfenil)acético;

una de sus sales o uno de sus solvatos.

Derivado de ácido fenilacético, procedimiento para producir el mismo y uso

Campo técnico

La presente invención se refiere a derivados de ácido fenilacético útiles para la terapia de la hiperlipidemia, a preparaciones de los mismos y a compuestos para un uso médico.

Antecedentes de la técnica

Recientemente, en el estudio de los factores de transcripción asociados con la inducción de la expresión de genes marcadores en la diferenciación de los adipocitos, ha centrado la atención el receptor activado por proliferadores peroxisomales (abreviado en lo sucesivo en la presente memoria PPAR) , que es uno de los receptores intranucleares. Se han clonado ADNc de PPAR de diversas clases de animales y se han encontrado varios genes de isoformas, particularmente, en mamíferos, se conocen tres tipos de isoformas (a, 5, y) (véase J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51, 157 (1994) ; Gene Expression, 4, 281 (1995) ; Biochem Biophys. Res. Commun., 224, 431 (1996) ; Mol. Endocrinology, 6, 1634 (1992) ) . Además, se sabe que la isoforma y de PPAR se expresa predominantemente en tejidos adiposos, inmunocitos, glándula suprarrenal, bazo e intestino delgado; que la isoforma a de PPAR se expresa principalmente en tejido adiposo, hígado, retina; y que la isoforma 5 de PPAR se expresa universalmente sin especificidad por ningún tejido (véase Endocrinology 137, 354 (1996) ) .

A propósito, los derivados de tiazolidina tales como pioglitazona, ciglitazona, rosiglitazona, troglitazona, etc. se conocen como agentes para el tratamiento de la diabetes mellitus no dependiente de la insulina (NIDDM) , y son agentes hipoglucémicos que se usan para mejorar la hiperglucemia en personas que padecen diabetes. También son efectivos para mejorar o corregir la hiperinsulinemia, mejorar la tolerancia a la glucosa y disminuir el lípido en suero, y por tanto, se consideran bastante esperanzadores como agentes para la mejora de la resistencia a la insulina.

Además, una de las proteínas diana intracelulares de estos derivados de tiazolidina es concretamente el PPAR y, y se ha determinado que aumentan la actividad de transcripción de PPAR y (véase Endocrinology., 137, 4189 (1996) ; Cell., 83, 803 (1995) ; Cell., 83, 813 (1995) ; J. Biol. Chem., 270, 12953 (1995) ) . Por lo tanto, se cree que un activador (agonista) de PPAR y que aumente su actividad de transcripción podrá actuar como agente hipoglucémico y/o agente hipolipidémico. Además, como se sabe que los agonistas de PPAR y potencian la expresión de la propia proteína PPAR y (Genes & Development., 10, 974 (1996) ) , también se considera de utilidad clínica un agente que aumente la expresión de la propia proteína PPAR y, así como un agente de activación de PPAR y. El receptor intracelular PPAR y está relacionado con la diferenciación de los adipocitos (véase J. Biol. Chem., 272, 5637 (1997) y Cell., 83, 803 (1995) ) . Se sabe que los derivados de tiazolidina que activan a este receptor promueven la diferenciación de los adipocitos. Recientemente, se ha publicado que los derivados de tiazolidina aumentan la grasa corporal y hacen al hombre aumentar de peso y convertirse en obeso (véase Lancet., 349, 952 (1997) ) . Entre éstos, los activadores (agonistas) de PPAR y y los reguladores de la expresión de PPAR y, que pueden aumentar la expresión de la propia proteína, tienen un efecto hipoglucémico, efecto hipolipidémico y se espera que sean útiles como agentes para prevenir y/o tratar el trastorno metabólico de glucosa-lípidos (por ejemplo, diabetes, hiperlipidemia (hipercolesterolemia, hipocolesterolemia de HDL (lipoproteína de baja densidad) , hipercolesterolemia de LDL (lipoproteína de baja densidad) , hipertrigliceridemia etc.) , aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, hipertensión, enfermedades circulatorias, etc.

Además, como agente hipolipidémico, se conoce el compuesto de fibrato (por ejemplo, clofibrato) . También se ha determinado que una de las proteínas diana intracelulares es de los compuestos de fibrato es PPAR a (véase Nature., 347, 645 (1990) ; J. Steroid Biochem. Molec. Biol., 51 157 (1994) ; Biochemistr y ., 32, 5598 (1993) ) . Por consiguiente, se cree que los reguladores de PPAR a tienen un efecto hipolipidémico y se espera, por tanto, que sean útiles como agentes para la prevención y/o el tratamiento de la hiperlipidemia, etc.

Además, recientemente, se ha publicado que PPAR a posee actividad contra la obesidad (véase el documento WO97/36579) . Es más, se publicó la inducción del efecto de estimulación metabólica de los lípidos (colesterol, HDL, LDL y triglicérido, etc.) mediante agonistas de PPAR a (véase J. Lipid Res., 39, 17 (1998) ) . Es decir, se publicó que tenían un efecto de elevación del colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) y un efecto de disminución del colesterol LDL (lipoproteína de baja densidad) , del colesterol VLDL (lipoproteína de muy baja densidad) y de los triglicéridos. También se ha publicado la mejora de la composición de los ácidos grasos en la sangre, de la hipertensión y de la resistencia a la insulina mediante la administración de benzafibrato, que es uno de los compuestos de fibrato (véase Diabetes, 46, 348 (1997) ) . Por lo tanto, puesto que los agonistas que activan a PPAR a y los reguladores de PPAR a que potencian la expresión de la propia proteína PPAR a tienen efectos hipolipidémicos, se espera que puedan ser agentes para tratar y/o prevenir el trastorno del metabolismo de lípidos (por ejemplo, hiperlipidemia (hipercolesterolemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL, hipertrigliceridemia etc.) , la aterosclerosis, la enfermedad cardiovascular, la adiposidad, el síndrome metabólico etc.) ,

hipertensión, enfermedades circulatorias, etc.

Por el contrario, PPAR 5 a veces se denomina PPAR º o, también, NUC1 en seres humanos. Hasta la fecha, en cuanto a la actividad de PPAR 5, se ha revelado que hNUC1B (subtipo de PPAR cuya estructura se 5 diferencia de la de NUC1 humano en un aminoácido) inhibió las actividades de transcripción de PPAR a humano y del receptor de la hormona tiroidea (véase el documento WO9604130) . Recientemente, se ha publicado el descubrimiento de compuestos que poseían una alta afinidad por la proteína PPAR 5 y que podían activar significativamente a PPAR 5 (es decir, agonistas) y de que tenían actividad elevadora del nivel de colesterol HDL (lipoproteína de alta densidad) y un efecto de disminución del nivel del colesterol no HDL (véanse los documentos 10 WO9728149, WO0100603, Proc. Natl. Acad Sci. EE.UU., 98, 5306 (2001) ) . Resultó que los macrófagos introdujeron LDL oxidado, se produjo su espuma y se depositaron en el endotelio vascular, provocando la enfermedad del metabolismo de lípidos. Por lo tanto, los agonistas que pueden activar a PPAR 5 reducen las células espumosas mediante el efecto de elevación del nivel de colesterol HDL y el efecto de reducción del nivel de colesterol LDL, y por tanto, se espera que sean útiles como agentes preventivos y/o terapéuticos del trastorno de metabolismo de lípidos

(por ejemplo, hiperlipidemia (hipercolesterolemia, hipocolesterolemia de HDL, hipercolesterolemia de LDL, hipertrigliceridemia, etc.) , aterosclerosis, enfermedad cardiovascular, adiposidad, síndrome metabólico, etc.) , hipertensión, enfermedades circulatorias, etc.

Recientemente, se ha publicado que la activación de PPAR 5 aumentó la oxidación de los ácidos grasos,

especialmente, en los músculos esqueléticos (véase Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU., 100, 15924 (2003) ) . Esto también sugiere que los agonistas de PPAR 5 son útiles para mejorar el trastorno del metabolismo de lípidos y la terapia de la adiposidad.

La activación de PPAR 5 no sólo tiene efecto en el trastorno del metabolismo de lípidos, sino que también

promueve la diferenciación celular de los queratinocitos y está implicada en el mantenimiento de la estructura cutánea como función de barrera de los organismos. Se observaron cambios sobreproliferativos de la piel en ratones deficientes en PPAR 5 tratados con TPA (12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato) (véase Mol. Cell Biol., 20, 5119 (2000) ) . Además, se ha observado que tiene actividad antiinflamatoria en la inflamación dérmica (véase J. Invest. Dermatol., 122, 971 (2004) ) . Por lo tanto, los agonistas de PPAR 5 son útiles como agentes preventivos y/o

terapéuticos de la enfermedad inflamatoria dérmica (por ejemplo, dermatitis (dermatitis atópica, etc.) , eritralgia, prurito, etc.) , y se espera que tengan un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto representado por la fórmula (I)

donde cada R1 y R2 representan independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo C1-8 o un átomo de halógeno; R3 representa alquilo C1-8;

R4 representa un átomo de hidrógeno o alquilo C1-8; cada R5 y R6 representan independientemente un átomo de hidrógeno; X representa un átomo de azufre o un átomo de oxígeno; el anillo A representa 4- (trifluorometil) piperidin-1-ilo,

o 3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo;

o ácido (3-{2-[2- (2, 2-difluoro-1, 3-benzodioxol-5-il) -5-isopropil-1, 3-oxazol-4-il]etoxi}-4-metilfenil) acético; una de sus sales o uno de sus solvatos.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el anillo A es 3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-ilo.

20 3. El compuesto según la reivindicación 1, en el que el compuesto es

(1) ácido [3- (2-{5-metil-2-[4- (trifIuorometil) piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-4-il}etoxi) fenil]acético,

(2) ácido [3- (2-{5-etil-2-[4- (trifluorometil) piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-4-il}etoxi) -4-metilfenil]acético,

(3) ácido [2-fluoro-3- (2-{5-metil-2-[4- (trifluorometil) piperidin-1-il]-1, 3-tiazol-il}etoxi) fenil]acético, 25 (4) ácido (3-{2-[2- (3, 4-dihidro-1H-isoquinolin-2-il) -5-metil-1, 3-tiazol-4-il]etoxi}-4-metilfenil) acético.

4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus sales o uno de sus solvatos.

30 5. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus sales, y uno o más componentes seleccionados del grupo que consiste en un inhibidor de la MTP, un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, un inhibidor de la escualeno sintasa, un fármaco de fibrato, un inhibidor de la ACAT, un inhibidor de la 5-lipoxigenasa, un inhibidor de la absorción del colesterol, un inhibidor de la adsorción del ácido biliar, un inhibidor del transportador del Na+/ácido biliar, un activador del receptor de LDL, un

potenciador de la expresión del receptor de LDL, un inhibidor de la lipasa pancreática, una formulación de probucol, una formulación de ácido nicotínico y un inhibidor de la proteína transportadora del éster de colesterol.

6. La composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 4 ó 5, donde la composición farmacéutica

es un agente preventivo y/o terapéutico de una enfermedad mediada por PPAR. 40

7. La composición farmacéutica según la reivindicación 6, donde el PPAR es PPAR 5.

8. La composición farmacéutica según la reivindicación 7, donde la enfermedad mediada por PPAR 5 es

hiperlipidemia o adiposidad. 45

9. Un compuesto representado por la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus sales o uno de sus solvatos, para su uso en la prevención y/o el tratamiento de una enfermedad mediada por PPAR.