Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer.

Un compuesto que tiene la fórmula (la)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,

en la que:

Q1 es -N(R1)-;

Q2 es -C(R3)-;

Q3 es -C(R5)-;

Q4 es -C(R9)-;

R1 es -Ym(Ra), en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14,

-O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14,

-NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -OS(O)2O-, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2,

-C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2,

-NR14C(S)NHR14 o -NR14C(S)N(R14)2;

R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH;

R3 y R4 son independientemente -Ym(Rb), en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1- C8, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14,

-NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14,

-C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros;

R5 es -alquilo de C1-C8 o -O-(alquilo de C1-C8);

R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O-(alquilo de C1-C8);

R7 es -Ym(Rc), en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O-(alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, -O(CH2)nC(O)O(CH2)nCH3, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2; R8 es -Ym(Rd), en el que -Rd es -H, -OH, halógeno, amino, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -CN, -NO2, -N3, -alquilo de C1-C8, -(alquilo de C1-C8)-OH, -O-(alquilo de C1-C8), -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -O-C(O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)n(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2; R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, -Ym(Rc), en el que -Rc es H, halógeno, -NH2, alquilo de C1-C8, -NH(alquilo de C1-C5), -N(alquilo de C1-C5)2, -NH(fenilo), -N(fenilo)2, -NH(naftilo), -N(naftilo)2, -C(O)NH(alquilo de C1-C5), -C(O)N(alquilo de C1-C5), -NHC(O)(alquilo de C1-C5), -NHC(=NH2 +)NH2, -CN, -NO2, -N3, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O(CH2)nOR14, -C(O)R14, -O-C(O)R14, -C(O)(CH2)n-R14, -O-C(O)OR14, -O-C(O)NHR14, -OC( O)N(R14)2, -C(O)N(R14)2, -C(O)OR14, -C(O)NHR14, -S-R14, -SOR14, -S(O)2R14, -NHC(O)R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS(O)2R14, O-C(S)R14, O-C(S)OR14, O-C(S)NHR14, O-C(S)N(R14)2, -C(S)OR14, -C(S)NHR14, -C(S)N(R14)2, -NHC(S)R14, -NR14C(S)R14, -NHC(S)NHR14, -NHC(S)N(R14)2, -NR14C(S)NHR14, -NR14C(S)N(R14)2, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 9 miembros;

Compuestos triheterocíclicos, composiciones, y métodos para tratar cáncer.

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud nº 60/474.741, presentada el 30 de mayo de 2003, cuya descripción completa se incorpora aquí como referencia en su totalidad.

1. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere a compuestos triheterocíclicos, a composiciones que comprenden un compuesto triheterocíclico, y a métodos útiles para tratar o prevenir el cáncer o un trastorno neoplásico, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto triheterocíclico. Los compuestos, composiciones, y métodos de la invención también son útiles para inhibir o prevenir cáncer o enfermedad neoplásica, o inhibir el crecimiento de una célula cancerosa o célula neoplásica.

2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

2.1 CÁNCER Y ENFERMEDAD NEOPLÁSICA

El cáncer afecta a aproximadamente 20 millones de adultos y niños en todo el mundo, y este año se diagnosticarán 9 millones de nuevos casos (International Agency for Research on Cancer; www.irac.fr) . De acuerdo con la American Cancer Society, se espera que aproximadamente 563.100 americanos mueran de cáncer este año, más de 1.500 personas al día. Desde 1990, solamente en los Estados Unidos, se han perdido casi cinco millones de vidas por el cáncer, y se han diagnosticado aproximadamente 12 millones de nuevos casos.

Actualmente, la terapia contra el cáncer implica cirugía, quimioterapia y/o tratamiento de radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies of Cancer Patient Management", en Scientific American: Medicine: vol: 3, Rubenstein y Federman, eds., Capítulo 12, Sección IV) . Todos estos enfoques tienen inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente, o puede ser inaceptable para el paciente. Además; la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia de radiación es eficaz solamente cuando el tejido neoplásico irradiado muestra una sensibilidad a la radiación mayor que el tejido normal, y la terapia de radiación también puede a menudo provocar graves efectos secundarios. (Id.) Con respecto a la quimioterapia, hay una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponibles para el tratamiento de la enfermedad neoplásica. Sin embargo, a pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchos inconvenientes (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, "Principies Of Cancer Patient Management" en Scientific American Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., cap. 12, sec. 10) . Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia causa efectos secundarios significativos, y a menudo peligrosos, incluyendo náuseas graves, depresión de la médula ósea, inmunosupresión, etc. Además, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a agentes quimioterapéuticos a través de resistencia a múltiples fármacos.

Tamura et al., documento JP61280429, describe metacicloprodigiosina y/o prodigiosina-25C como útiles para tratar leucemia, pero proporciona datos solamente para la actividad de la prodigiosina-25C contra células L-5178Y in vitro. Hirata et al., documento JP-10120562, describe el uso de cicloprodigiosina como un inhibidor de la bomba de protones de la ATPasa vacuolar, y señala que la cicloprodigiosina puede tener actividad potenciadora anti-tumoral. Hirata et al., documento JP-10120563, describe el uso de cicloprodigiosina como un fármaco terapéutico para la leucemia, como un inmunosupresor, y como un inductor de la apoptosis. El documento JP55162768, de Kirin Brewer y Co. Ltd, describe la prodigiosina para aumentar el tiempo de supervivencia de ratones con leucemia. Boger, 1988, J. Org. Chem. 53:1405-1415, describe la actividad citotóxica in vitro de la prodigiosina, prodigioseno, y 2-metil3-pentilprodigioseno contra células leucémicas P388 de ratón. El National Cancer Institute, (véase el sitio web del Developmental Therapeutics Program del NCI/NIH) , describe datos obtenidos de los resultados de un cribado de una línea celular tumoral humana, incluyendo el cribado de butilcicloheptil-prodiginina HCl; sin embargo, el cribado no proporciona indicación de que los compuestos del cribado sean selectivos para células cancerosas (por ejemplo, en comparación con células normales) .

Por lo tanto, hay una necesidad significativa en la técnica de nuevos compuestos y composiciones, y métodos que sean útiles para tratar un cáncer o enfermedad neoplásica con los efectos secundarios mencionados anteriormente reducidos o sin ellos. Además, hay una necesidad de tratamientos contra el cáncer que proporcionen terapias específicas para células cancerosas con especificidad aumentada y toxicidad disminuida.

El documento WO-A-98/40380 se refiere a una clase de compuestos de 2- (1H-indol-2-il) -5[ (2H-pirrol-2-iliden) metil]1H-pirrol y a su uso como agentes inmunomoduladores, y para tratar leucemia-linfoma agudos de células T del adulto.

El documento WO-A-O1/55131 se refiere a una clase de compuestos de tipo pirrol y a su uso para tratar o prevenir cáncer o un trastorno neoplásico, y para tratar o prevenir una infección vírica.

El documento WO-A-03/008410 se refiere a una clase de compuestos de tipo pirrol y a su uso para tratar cáncer, tratar enfermedades víricas, y provocar inmunosupresión.

Bioinorganic & Medicinal Chemistr y Letters 10 (1) 1121-1242 (2000) se refiere a profármacos de fosfato de un compuesto PD154075.

La cita o identificación de cualquier referencia en la Sección 2 de esta solicitud no es una admisión de que dicha referencia esté disponible como técnica anterior a la presente invención.

3. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención abarca compuestos que tienen la Fórmula (Ia) :

(Ia)

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

Q1 es -N (R1) -;

Q2 es -C (R3) -;

Q3 es -C (R5) -;

Q4 es -C (R9) -;

R1 es -Ym (Ra) , en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, -OS (O) 2O-, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14 o -NR14C (S) N (R14) 2;

R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH;

R3 y R4 son independientemente -Ym (Rb) , en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1-C8, -O- (alquilo de C1-C8) , -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14, -NR14C (S) N (R14) 2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros;

R5 es -alquilo de C1-C8 o -O- (alquilo de C1-C8) ;

R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O- (alquilo de C1-C8) ;

R7 es -Ym (Rc) , en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O- (alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH (alquilo de C1-C5) , -N (alquilo de C1-C5) 2, -NH (fenilo) , -N (fenilo) 2, -NH (naftilo) , -N (naftilo) 2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, -O (CH2) nC (O) O (CH2) nCH3, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S)... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula (la)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q1 es -N (R1) -;

Q2 es -C (R3) -;

Q3 es -C (R5) -;

Q4 es -C (R9) -;

R1 es -Ym (Ra) , en el que -Ra es -H, -OH, -alquilo de C1-C8, -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, -OS (O) 2O-, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14 o -NR14C (S) N (R14) 2;

R2 es -H, -alquilo de C1-C8 o -OH;

R3 y R4 son independientemente -Ym (Rb) , en el que -Rb es -H, halógeno, -NH2, -CN, -NO2, -SH, -N3, -alquilo de C1-C8, -O- (alquilo de C1-C8) , -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14, -NR14C (S) N (R14) 2, o R3 y R4, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de 5 a 9 miembros;

R5 es -alquilo de C1-C8 o -O- (alquilo de C1-C8) ;

R6 es -H, halógeno, -OH, -NH2, -alquilo de C1-C8 ó -O- (alquilo de C1-C8) ;

R7 es -Ym (Rc) , en el que -Rc es -alquilo de C1-C8, -O- (alquilo de C1-C8) , -O-bencilo, -OH, -NH2, -NH (alquilo de C1-C5) , -N (alquilo de C1-C5) 2, -NH (fenilo) , -N (fenilo) 2, -NH (naftilo) , -N (naftilo) 2, -CN, -NO2, -N3, -alquinilo de C2-C8, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, -O (CH2) nC (O) O (CH2) nCH3, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14, -NR14C (S) N (R14) 2;

R8 es -Ym (Rd) , en el que -Rd es -H, -OH, halógeno, amino, -NH (alquilo de C1-C5) , -N (alquilo de C1-C5) 2, -NH (fenilo) , -N (fenilo) 2, -NH (naftilo) , -N (naftilo) 2, -CN, -NO2, -N3, -alquilo de C1-C8, - (alquilo de C1-C8) -OH, -O- (alquilo de C1-C8) , -alquenilo de C2-C8, -alquinilo de C2-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -O-C (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, 51 5

O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) n (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14, -NR14C (S) N (R14) 2;

R9, R10, R11, R12 y R13 son, independientemente, -Ym (Rc) , en el que -Rc es H, halógeno, -NH2, alquilo de C1-C8, -NH (alquilo de C1-C5) , -N (alquilo de C1-C5) 2, -NH (fenilo) , -N (fenilo) 2, -NH (naftilo) , -N (naftilo) 2, -C (O) NH (alquilo de C1-C5) , -C (O) N (alquilo de C1-C5) , -NHC (O) (alquilo de C1-C5) , -NHC (=NH2+) NH2, -CN, -NO2, -N3, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -OR14, -O (CH2) nOR14, -C (O) R14, -O-C (O) R14, -C (O) (CH2) n-R14, -O-C (O) OR14, -O-C (O) NHR14, -OC (O) N (R14) 2, -C (O) N (R14) 2, -C (O) OR14, -C (O) NHR14, -S-R14, -SOR14, -S (O) 2R14, -NHC (O) R14, -NHSR14, -NHSOR14, -NHS (O) 2R14, O-C (S) R14, O-C (S) OR14, O-C (S) NHR14, O-C (S) N (R14) 2, -C (S) OR14, -C (S) NHR14, -C (S) N (R14) 2, -NHC (S) R14, -NR14C (S) R14, -NHC (S) NHR14, -NHC (S) N (R14) 2, -NR14C (S) NHR14, -NR14C (S) N (R14) 2, o R11 y R12, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 5 a 9 miembros;

cada R14 es independientemente -H, -alquilo de C1-C8, -cicloalquilo de C3-C12, -fenilo, -naftilo, -heterociclo de 3 a 9 miembros, -alquenilo de C2-C8 o -alquinilo de C2-C8;

cada Y es independientemente -alquileno de C1-C8-, -alquenileno de C2-C8- o -alquinileno de C2-C8-;

cada m es independientemente 0 ó 1; y cada n es independientemente un número entero que oscila de 0 a 6;

en los que:

cada uno de dicho grupo -alquilo de C1-C8 está no sustituido o está sustituido con uno o más grupos -halógeno, -NH2, -OH, -O (alquilo de C1-C8) , fenilo o naftilo;

cada uno de dicho -alquenilo de C2-C8 y -alquinilo de C2-C8 está no sustituido o está sustituido con un grupo fenilo o naftilo; y cada uno de dicho -O-bencilo y -fenilo está no sustituido o sustituido con: halógeno seleccionado de cloro, yodo, bromo y flúor; alquilo de C1-6; alquenilo de C2-6; alquinilo de C2-6; hidroxilo; alcoxilo de C1-6; amino; nitro; tiol; tioéter; imina; ciano; amido; fosfonato; fosfina; carboxilo; tiocarbonilo; sulfonilo; sulfonamida; cetona; aldehído; éster; oxígeno (=O) ; haloalquilo tal como trifluorometilo; cicloalquilo carbocíclico, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo, o un heterocicloalquilo, que puede ser monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, o tiazinilo; arilo carbocíclico o heterocíclico, monocíclico o policíclico condensado o no condensado, tal como fenilo, naftilo, pirrolilo, indolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, acridinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo, benzotiofenilo, o benzofuranilo; benciloxi; amino primario, secondario, o terciario; -N (CH3) 2; O-alquilo inferior; O-arilo; arilo; aril-alquilo inferior; CO2CH3; -OCH2CH3; metoxi; CONH2; OCH2CONH2; NH2; SO2NH2; OCHF2; CF3; y OCF3; sustituyentes los cuales están opcionalmente sustituidos con una estructura de anillo condensado o un puente tal como -OCH2O-.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Q1 es -NH.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que Q4 es -CH-; y R2 y R6 son -H.

4. El compuesto según la reivindicación 3, en el que R4, R8 y R10 a R13 son -H.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en el que Q2 es -C (alquilo de C1-C8) -; Q3 es -C (alquilo de C1-C8) -; y R7 es -O- (alquilo de C1-C8) -.

6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R5 es metilo o -O-metilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R6 es -H.

8. Un compuesto según la reivindicación 1, compuesto el cual se selecciona de: 2-[5- (4-Yodo-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; 2-[4-Metoxi-5- (3-metoxi-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5H-pirrol-2-il]-1H-indol;

2. [5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5, 6-dimetoxi-1H-indol; 5-Bromo-2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; Éster terc-butílico del ácido 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5, 6-dimetoxi-indol-1

carboxílico; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-3- (4-fenil-piperazin-1-ilmetil) -1H-indol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-3-morfolin-4-ilmetil-1H-indol; 2- ({2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -3-hidroximetil-4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-ilmetil}-amino) -etanol; [5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-2- (3- metilaminometil-1H-indol-2-iI) -5H-pirrol-3-il]-metanol; [2- (3-Alilaminometil-1H-indol-2-il) -5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-3-il]-metanol; {5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -2-[3- (isopropilamino-metil) -1H-indol-2-il]-4-metoxi-5H-pirrol-3-il}-metanol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; {2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-tiofen-3-il-metanona; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-3- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-indol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5-metoxi-1H-indol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-3- (2-pirrolinidin-2-il-etil) -1H-indol; Ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-carboxílico; Éster metílico del ácido 5-{2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-5-oxo

pentanoico; 3-Yodo-2-[5- (4-yodo-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; Éster etílico del ácido {2-[5- (4-etoxioxalil-3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}

oxo-acético;

Éster terc-butílico del ácido 5-bromo-2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-3- (2-pirrolidin-2-il-etil) -1H-indol; {2-[5- (3, 5-DimetiI-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}- (5-piridin-2-il-tiofen-2-il) -metanona; 1-{2- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etanona; {2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-isoxazol-3-il-metanona; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-carbaldehído; {2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-furan-3-iI-metanona; Éster terc-butílico del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5-metoxi-indol-1

carboxílico; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (2-{2-[3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-etoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etil) -dimetil-amina; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-3- (2-morfolin-4-il-etil) -1H-indol; 2-{2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-etil) -dimetil-amina; 2- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (1H-indol-2-il) -2H-pirrol-3-ol; {2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3-il}-metanol; 1-{2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-2-metil-propan-1-ona;

Éster terc-butílico y éster 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del ácido carbónico; Éster terc-butílico y éster 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ílico del ácido carbónico;

Dimetilamida del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico; 2-{2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-etanol; {2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-fenil-metanona; 3-{5-[5- (1H-indol-2-il) -3-metoxi-pirrol-2-ilidenmetil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-il}-propan-1-ol; Éster 2, 3-dihidroxi-propílico del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1

carboxílico; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-5-fluoro-1H-indol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-6-fluoro-1H-indol; 6-Cloro-2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxy-5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (3-Hidroxi-propil) -amida del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-3

carboxílico; 2-{5-[1- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-il) -etiliden]-4-metoxi-5H-pirrol-2-il}-1H-indol; Éster terc-butílico del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-carboxílico; 2- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (1H-indol-2-il) -2H-pirrol-3-ol; Éster etílico del ácido [2- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (1H-indol-2-il]-2H-pirrol-3-iloxi]-acético; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4- (3-metoxi-benciloxi) -5H-pirrol-2-il]-1H-indol; (4-Benciloxi-fenil) -amida del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1

carboxílico;

(4-Dimetilamino-fenil) -amida del ácido 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1carboxílico; (4-Bromo-fenil) -{2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-metanona; 4-{2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-ilmetil}-fenol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-6-ol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ol; 2-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-isopropoxi-5H-pirrol-2-il]-1H-indol-4-ol; 6-[5- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-5H-[1, 3]dioxolo[4, 5-f]indol; [2- (3, 5-Dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -5- (1H-indol-2-il) -2H-pirrol-3-il]- (4-metoxi-fenil) -amina; Éster 2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-ilmetílico del ácido 2, 2-dimetil propionico; Ácido {2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-acético; Sal sódica del monoester (2-{2-[5- (3, 5-dimetil-1H-pirrol-2-ilmetilen) -4-metoxi-5H-pirrol-2-il]-indol-1-il}-etílico) del ácido sulfúrico; y Éster metílico del ácido 3-{5-[5- (1H-indol-2-il) -3-metoxi-pirrol-2-ilidenemetil]-2, 4-dimetil-1H-pirrol-3-il}-propiónico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

9. Un compuesto según la reivindicación 1, que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

10. Un compuesto según la reivindicación 9, en el que la sal farmacéuticamente aceptable es la sal de tartrato o la sal de mesilato.

11. Composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, y un soporte o vehículo farmacéuticamente aceptable.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para uso en un método de tratamiento del cuerpo humano o animal.

13. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento del cáncer.

14. Un compuesto para uso según la reivindicación 13, en el que dicho compuesto se va a usar con otro agente quimioterapéutico.

15. Método para obetner un compuesto de la formula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como se reivindica en la reivindicación 1, que comprende poner en contacto un compuesto de fórmula II

en la que Q1, Q4, R6 a R8 y R10 a R13 tienen el significado dado en la reivindicación 1; a) con un compuesto de fórmula (iv)

en la que Q2, Q3, R2 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1;

en presencia de un disolvente orgánico y un ácido prótico, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para obtener el compuesto de Fórmula (Ia) ,

o (b)

(i) con un compuesto de Fórmula (v)

en la que M es Li, Na, K, Rb, o Cs, y Q2, Q3, R2 y R4 tienen el significado dado en la reivindicación 1; en presencia de un disolvente orgánico aprótico, sustancialmente anhidro, durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (vi) :

en la que M, Q1 a Q4, R2, R4, R6 a R8 y R10 a R13 tienen el significado dado antes, y ii) protonar el compuesto de Fórmula (vi) con un dador de H+ durante un tiempo y a una temperatura suficientes para preparar un compuesto de Fórmula (la) .

16. Método según la reivindicación 15, en el que en el poceso a) el disolvente orgáncio es un alcohol. 10 17. Un método según la reivindicación 16, en el que el alcohol es metanol o etanol.

18. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 15 a 17, en el que en el proceso a) el ácido es ácido clorhídrico acuoso o ácido bromhídrico acuoso.

19. Un método según la reivindicación 15, en el que el en proceso b) el disolvente prótico es tetrahidrofurano o éter dietílico.

56 57 58 59 60 61 62