COMPUESTOS TRIAZÓLICOS TRICÍCLICOS.

La presente invención se refiere a nuevos compuestos triazólicos tricíclicos que tienen una gran afinidad por los receptores sigma, especialmente los receptores sigma-1, así como al procedimiento para la preparación de los mismos, a composiciones que los comprende y a su uso como medicamentos. Antecedentes de la invención La búsqueda de nuevos agentes terapéuticos ha recibido una gran ayuda en los últimos años por la mejor comprensión de la estructura de proteínas y otras biomoléculas asociadas con enfermedades diana. Una clase importante de estas proteínas son los receptores sigma (), receptores de superficie celular del sistema nervioso central (SNC) que pueden estar relacionados con los efectos disfóricos, alucinógenos y estimulantes cardiacos de los opioides. A partir de estudios de la biología y la función de los receptores sigma, se ha presentado una evidencia de que los ligandos de los receptores sigma pueden ser útiles en el tratamiento de la psicosis y trastornos del movimiento tales como distonía y discinesia tardía, y alteraciones motoras asociadas con la corea de Huntington o con el síndrome de Tourette y en la enfermedad de Parkinson (Walker, J.M. y col., Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355). Se ha informado de que el conocido ligando de los receptores sigma rimcazol muestra clínicamente efectos en el tratamiento de la psicosis (Snyder, S.H., Largent, B.L. J. Neuropsychiatry 1989, 1, 7). Los sitios de unión sigma tienen afinidad preferente por los isómeros dextrógiros de determinados benzomorfanos opiáceos, tales como (+)SKF 10047, (+)ciclazocina, y (+)pentazocina y también por algunos narcolépticos tales como haloperidol. El/los receptor(es) sigma tal como se usa en la presente solicitud, se conoce(n) bien y se define(n) usando la siguiente cita: este sitio de unión representa una proteína típica diferente de las familias de receptores de opioides, NMDA, dopaminérgicos y otros receptores de neurotransmisores u hormonas conocidos (G. Ronsisvalle y col. Pure Appl. Chem. 73, 1499-1509 (2001)). El receptor sigma tiene al menos dos subtipos que pueden distinguirse por los isómeros estereoselectivos de estos fármacos farmacoactivos. SKF 10047 tiene una afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (-1), y tiene una afinidad micromolar por el sitio sigma 2 (-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos. El receptor sigma-1 es un receptor de tipo no opiáceo expresado en numerosos tejidos de mamífero adulto (por ejemplo sistema nervioso central, ovario, testículo, placenta, glándula suprarrenal, bazo, hígado, riñón, tracto gastrointestinal) así como en el desarrollo del embrión desde sus fases más tempranas, y aparentemente participa en un gran número de funciones fisiológicas. Se ha descrito su alta afinidad por diversos productos farmacéuticos, tal como por SKF-10047, (+)-pentazocina, haloperidol y rimcazol, entre otros, ligandos conocidos con actividad analgésica, ansiolítica, antidepresiva, antiamnésica, antipsicótica y neuroprotectora. El receptor sigma-1 es de gran interés en farmacología en vista de su posible papel fisiológico en procesos relacionados con analgesia, ansiedad, adicción, amnesia, depresión, esquizofrenia, estrés, neuroprotección y psicosis, [Kaiser y col. (1991) Neurotransmissions 7 (1): 1-5], [Walker, J.M. y col. , Pharmacological Reviews, 1990, 42, 355] y [Bowen W.D. (2000) Pharmaceutica Acta Helvetiae 74: 211-218]. El receptor sigma-2 se expresa también en numerosos tejidos de mamífero adulto (sistema nervioso, sistema inmunitario, sistema endocrino, hígado, riñón, etc.). Los receptores sigma-2 pueden ser componentes en una nueva ruta de apoptosis que puede desempeñar un papel importante en la regulación de la proliferación celular o en el desarrollo celular. Esta ruta parece consistir en receptores sigma-2 unidos a membranas intracelulares, situados en orgánulos que almacenan calcio, tales como el retículo endoplasmático y las mitocondrias, que también tienen la capacidad de liberar calcio desde estos orgánulos. Las señales de calcio pueden usarse en la ruta de señalización para células normales y/o en la inducción de apoptosis. Los agonistas de los receptores sigma-2 inducen cambios en la morfología celular, apoptosis en varios tipos de líneas celulares y regulan la expresión del ARNm de p-glicoproteína, de modo que son potencialmente útiles como agentes antineoplásicos para el tratamiento del cáncer. De hecho, se ha observado que los agonistas de los receptores sigma-2 inducen apoptosis en líneas celulares de tumor de mama resistentes a los agentes antineoplásicos comunes que dañan el ADN. Además, los agonistas de los receptores sigma-2 potencian los efectos citotóxicos de estos agentes antineoplásicos a concentraciones en las que el agonista no es citotóxico. Por tanto, los agonistas de los receptores sigma-2 pueden usarse como agentes antineoplásicos a dosis que inducen apoptosis o a dosis inferiores a las tóxicas en combinación con otros agentes antineoplásicos para revertir la resistencia al fármaco, permitiendo así usar dosis inferiores del agente antineoplásico y reducir considerablemente sus efectos adversos. Los antagonistas de los receptores sigma-2 pueden prevenir los efectos secundarios motores irreversibles producidos por los agentes neurolépticos típicos. De hecho, se ha descubierto que los antagonistas de los receptores sigma-2 pueden ser útiles como agentes para mejorar los efectos debilitantes de la discinesia tardía que 2   aparece en pacientes debido al tratamiento crónico de la psicosis con fármacos antipsicóticos típicos, tales como haloperidol. Los receptores sigma-2 también parecen desempeñar un papel en determinados trastornos degenerativos en los que podría ser útil bloquear estos receptores. No se conocen ligandos sigma endógenos, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos de los fármacos mediados por sitios sigma incluyen modulación de la función del receptor de glutamato, respuesta de neurotransmisores, neuroprotección, comportamiento y cognición (Quirion, R. y col. Trends Pharmacol. Sci., 1992, 13:85-86). La mayoría de los estudios han implicado que los sitios de unión sigma (receptores) son elementos de la membrana plasmática de la cascada de transducción de señales. Se han evaluado como antipsicóticos fármacos de los que se ha informado que son ligandos sigma selectivos (Hanner, M. y col. Proc. Natl. Acad. Sci., 1996, 93:8072-8077). La existencia de receptores sigma en el SNC, sistemas inmunitario y endocrino ha sugerido una posibilidad de que puedan servir como enlace entre los tres sistemas. En vista de las posibles aplicaciones terapéuticas de los agonistas o antagonistas del receptor sigma, se ha realizado un gran esfuerzo para encontrar ligandos selectivos. Por tanto, la técnica anterior da a conocer diferentes ligandos de receptores sigma. Por ejemplo, la solicitud de patente internacional WO2007/098961 describe derivados de 4,5,6,7tetrahidrobenzo[b]tiofeno que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma. También se dan a conocer derivados de espiro[benzopirano] o espiro[benzofurano] en el documento EP1847542 así como derivados de pirazol (documento EP1634873) con actividad farmacológica sobre los receptores sigma. El documento WO2006024517 divulga derivados tricíclicos condensados que, sin embargo, tienen actividad hacia los receptores SHT1. No obstante, existe todavía una necesidad de encontrar compuestos que tengan una actividad farmacológica hacia el receptor sigma, que sean tanto eficaces como selectivos, y que tengan buenas propiedades de capacidad farmacológica, es decir, buenas propiedades farmacéuticas relacionadas con la administración, distribución, metabolismo y excreción. Sumario de la invención La presente invención da a conocer nuevos compuestos con una gran afinidad por los receptores sigma que pueden usarse para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con los receptores sigma. Específicamente, es un objeto de la presente invención los nuevos compuestos triazólicos tricíclicos de fórmula (I) general: R 1 N (I) 3 O N N N También es un objeto de la invención diferentes procedimientos para su preparación, incluyendo un procedimiento para preparar compuestos enantioméricamente puros de fórmula (I). Otro objeto de la invención se refiere al uso de tales compuestos de fórmula general I para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma, especialmente enfermedades o afecciones mediadas por sigma-1. Dentro del grupo de enfermedades o afecciones mediadas por receptores sigma para los que los compuestos de la invención son eficaces, pueden citarse diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia,... [Seguir leyendo]

N (I) 51 O N N N R1 representa un átomo de hidrógeno; -COR3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C=NR3, -CN, -OR3, -OC(O)R3, -S(O)n-R3, - NR3R4, -NR3C(O)R4, -NO2, -N=CR3R4 o un átomo de halógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo está condensado con otro sistema de anillos mono- o policíclico sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido, grupo benzhidrilo al menos monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo está condensado con otro sistema de anillos mono- o policíclico sustituido o no sustituido; R2 representa un átomo de hidrógeno; -COR3, -C(O)OR3, -C(O)NR3R4, -C=NR3, -CN, -OR3, -OC(O)R3, -S(O)n-R3, - NR3R4, -NR3C(O)R4, -NO2, -N=CR3R4 o un átomo de halógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un grupo radical cicloalquilo C3-9 o cicloalquilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo cicloalquilo está condensado con otro sistema de anillos mono- o policíclico sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido, grupo benzhidrilo al menos monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo está condensado con otro sistema de anillos mono- o policíclico sustituido o no sustituido; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; grupo radical cicloalquil-alquilo C1-10 ramificado o no ramificado en el que el grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente al menos monosustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido y opcionalmente, un grupo benzhidrilo al menos monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 R 2 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un grupo radical heterociclilo C3-9 o heterocicloalquilo C1-10 sustituido o no sustituido en el que el grupo heterociclilo está condensado con otro sistema de anillos mono- o policíclico sustituido o no sustituido; seleccionándose los sustituyentes para los radicales alquilo, cicloalquilo, arilo y heteroarilo del grupo de grupo alquilo C1-4, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=O)R, SR, SOR, SO2R, NHR, NRR en los que R y opcionalmente R para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado y seleccionándose los sustituyentes para el radical arilalquilo del grupo de F, Cl, Br, I, NH2, SH, OH, SO2, CF3, carboxi, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -SO2NH2, alquilo C1-6 y/o alcoxi C1-6 n es 0,1 ó 2; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno; -COR3, -C(O)OR3, - C(O)NR3R4, -C=NR3, -CN, -OR3, -OC(O)R3, -S(O)n-R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4, -N=CR3R4, un átomo de halógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido , grupo benzhidrilo al menos monosustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; un radical heterociclilo C3-9 no aromático sustituido o no sustituido; un radical heterociclilalquilo C3-9 ramificado o no ramificado, sustituido o no sustituido; o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R2 es un átomo de hidrógeno o -COR3, -C(O)OR3, - C(O)NR3R4, -C=NR3, -CN, -OR3, -OC(O)R3, -S(O)n-R3, -NR3R4, -NR3C(O)R4, -NO2, -N=CR3R4, un átomo de halógeno; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halógeno; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical heteroarilalquilo C1-10 no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 5. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno; un átomo de halógeno; - COR3; -C(O)OR3; -C(O)NR3R4; -S(O)n-R3; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; R2 átomo de hidrógeno o halógeno; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; y R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente entre hidrógeno o halógeno; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido o un radical alquilarilo C1-10 o heteroarilalquilo C1-10 sustituido, no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 6. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R1 es un átomo de hidrógeno; un halógeno; -COR3; - C(O)OR3; -C(O)NR3R4; -S(O)n-R3; un radical cicloalquilo C3-9 sustituido o no sustituido; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical arilalquilo C1-10 sustituido o no sustituido; un radical heteroarilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; R2 es un átomo de hidrógeno o un átomo halógeno; un radical arilo sustituido o no sustituido; un radical alifático C1-10 ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; y   R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno o halógeno; un radical alifático C1-10 ramificado o 52   no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un radical alquilarilo o heteroarilalquilo C1-10 no sustituido o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato del mismo. 7. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en: [1] (5a,8a-trans)-7-(4-metoxibencil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina, [2] (5a,8a-trans)-7-(4-metoxibencil)-3-metil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina, [3] (5a,8a-trans)-3-etil-7-(4-metoxibencil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [4] (5a,8a-trans)-7-bencil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [5] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-metil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [6] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-(4-(trifluorometil)fenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [7] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-(2-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [8] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-etil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [9] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-(4-clorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [10] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-(3-fluorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [11] (5a,8a-trans)-7-bencil-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [12] (5a,8a-trans)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [13] (5a,8a-trans)-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [14] (5a,8a-trans)-7-(metilsulfonil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [15] (5a,8a-trans)-7-(4-bromofenilsulfonil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [16] (5a,8a-trans)-7-(fenilsulfonil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [17] (5a,8a-trans)-7-(2-fluorofenilsulfonil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [18] (5a,8a-trans)-7-(4-fluorofenilsulfonil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [19] (5a,8a)-7-(metilsulfonil)-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [20] (5a,8a-trans)-7-(4-fluorofenilsulfonil)-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [21] (2-fluorofenil)((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)metanona [22] fenil((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)metanona [23] (2,4-diclorofenil)((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin- 7(4H)-il)metanona [24] 3-fenil-1-((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)propan-1-ona [25] 1-((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)-il)butan-1ona 53   [26] ((5a,8a-trans)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)-il)(tiofen-2il)metanona [27] fenil((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)metanona [28] 3-fenil-1-((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin- 7(4H)-il)propan-1-ona [29] 1-((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)butan-1-ona [30] ((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxazin-7(4H)il)(tiofen-2-il)metanona [31] (5a,8a-trans)-N-butil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina-7(4H)carboxamida [32] (5a,8a-trans)-N-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina-7(4H)carboxamida [33] (5a,8a-trans)-N,3-difenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina-7(4H)carboxamida [34] (5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina-7(4H)carboxilato de bencilo [35] (5a,8a-trans)-7-(pirimidin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [36] (5a,8a-trans)-7-etil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [37] (5a,8a-trans)-7-pentil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [38] (5a,8a-trans)-7-(4-fluorobencil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [39] (5a,8a-trans)-7-(piridin-2-ilmetil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [40] (5a,8a-trans)-3-fenil-7-(pirimidin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidro-pirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [41] (5a,8a-trans)-7-pentil-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [42] (5a,8a-trans)-7-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [43] (5a,8a-trans)-7-(4-clorofenil)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [44] (5a,8a-trans)-7-(piridin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [45] (5a,8a-trans)-3,7-difenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [46] (5a,8a-trans)-7-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [47] (5a,8a-trans)-7-(4,6-dicloropirimidin-2-il)-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina [48] (5a,8a-trans)-7-(4-cloropirimidin-2-il)-3-fenil-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [49] (5a,8a-trans)-7-(4-cloropirimidin-2-il)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina [50] 2-((5a,8a-trans)-5a,6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)il)pirimidin-4-amina [51] 2-((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,7,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)il)pirimidin-4-amina [52] 6-((5a,8a-trans)-3-fenil-5a,6,8,8a--tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)-il)- 54 1,3,5-triazina-2,4-diamina [53] (5aS,8aS)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)-carboxilato de terc-butilo [54] (5aS,8aS)-3-metil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)carboxilato de terc-butilo [55] (5aS,8aS)-3-fenil-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)-carboxilato de terc-butilo [56] (5aS,8aS)-3-(3-fluorofenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacin-7(4H)carboxilato de terc-butilo [57] (5aS,8aS)-3-(4-(trifluorometil)fenil)-5a,6,8,8a-tetrahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5d][1,4]oxacina 7(4H) carboxilato de terc-butilo [58] (5aS,8S)-4,5a,6,7,8,8a-hexahidropirrolo[3,4-b][1,2,3]triazolo[1,5-d][1,4]oxacina. 8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para su uso como medicamento. 9. Compuesto según la reivindicación 8, para su uso en el tratamiento o la profilaxis de una enfermedad o una afección mediada por receptores sigma o como ansiolítico o inmunosupresor. 10. Compuesto según la reivindicación 9, en el que la enfermedad es dolor, especialmente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que implican alodinia y/o hiperalgesia. 11. Compuesto según la reivindicación 8 para su uso en el tratamiento o la profilaxis de diarrea, trastornos de las lipoproteínas, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, obesidad, migraña, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, glaucoma, déficits de atención, memoria y aprendizaje, trastornos cognitivos, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desmielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetamina, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente cerebrovascular isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer, estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; enfermedades inflamatorias o autoinmunitarias. 12. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (Ia): (Ia) que comprende calentar un compuesto de fórmula general (II): (II)   R 5 R 5 en tolueno o xileno hasta una temperatura de 100-130 ºC, N N O N 3 N O N N en el que R2 tiene el significado según la reivindicación 1 y R5 es un hidrógeno, un halógeno o un alquiloxi C1-10. 13. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (Ib): R 2 R 2   HN N 56 O N N (Ib) que comprende la hidrogenolisis del compuesto (Ia) tal y como se define en la reivindicación 12, en el que R2 tiene los mismos significados que en la reivindicación 1, en presencia de hidrógeno y un catalizador en un disolvente orgánico. 14. Procedimiento de preparación del compuesto de fórmula (Ie) general: R3 N H O N (Ie) N O N N que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (Ib) con un isocianato de fórmula (II): R 3 N C O en un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una amina en soporte, y (III) en el que R2 y R3 tienen los significados de la reivindicación 1. 15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula general (I): R 1 N (I) O N N N que comprende la reacción entre un compuesto de fórmula (Ib) según lo definido en la reivindicación 13 con un compuesto de fórmula (IV): R1 X en un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una base y/o un catalizador, en el que R1 y R2 tienen los significados según la reivindicación 1 y X es un halógeno. (IV) 16. Procedimiento según la reivindicación 15, en el que el compuesto (IV) puede estar representado por la fórmula (IV): R2 R 2 R2   R3 G X (IV) en el que R3 tiene el significado dado en la reivindicación 1, X es un halógeno y G representa -SO2-, -CO-, -OCO-. 17. Procedimiento de preparación de compuesto (I) enantioméricamente puro, que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (XII) o su enantiómero: O OH N O (XII) con un compuesto de fórmula (Z) en un disolvente orgánico: b) calentar el compuesto resultante de fórmula general (XIII), o su enantiómero, en xileno o tolueno: X (Z) O O N O (XIII) c) hidrolizar el compuesto resultante de fórmula (If), o su enantiómero, en un medio ácido: O O N (If) d) hacer reaccionar el compuesto resultante con el compuesto (IV) según lo definido en la reivindicación 15 en un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una base y un catalizador, o con el compuesto (III) en un disolvente orgánico y opcionalmente en presencia de una amina soportada, y en el que R1, R2 y R3 tienen los significados según la reivindicación 1 y X es según lo definido en la reivindicación 15. 18. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1-7 o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo, aditivo, coadyuvante o transportador farmacéuticamente aceptable. 57 N 3 N R 2 O N 3 N N R 2 R 2