Compuestos químicos.
Un compuesto de fórmula (I):
en la que:
R1 es alquilo C1-C8 o LR2;
L es alquileno;
R2 es
a) hidroxi;
b) alcoxi;
c) OR3 en la que R3 es P(O)(OH)2 o alcoxi;
d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8 o
e) C(O)OR4 en la que R4 es alquilo C1-C8.
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/051501.
Solicitante: GLAXOSMITHKLINE LLC.
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: ONE FRANKLIN PLAZA 200 NORTH 16TH STREET PHILADELPHIA, PA 19102 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.
Inventor/es: YOSHIDA, HIROSHI, JOHNS,BRIAN ALVIN, WEATHERHEAD,JASON GORDON, AOYAMA,YASUNORI, TAODA,YOSHIYUKI.
Fecha de Publicación: .
Clasificación Internacional de Patentes:
- A01N43/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A01 AGRICULTURA; SILVICULTURA; CRIA; CAZA; CAPTURA; PESCA. › A01N CONSERVACION DE CUERPOS HUMANOS O ANIMALES O DE VEGETALES O DE PARTES DE ELLOS (conservación de alimentos o productos alimenticios A23 ); BIOCIDAS, p. ej. EN TANTO QUE SEAN DESINFECTANTES, PESTICIDAS O HERBICIDAS (preparaciones de uso médico, dental o para el aseo que eliminan o previenen el crecimiento o la proliferación de organismos no deseados A61K ); PRODUCTOS QUE ATRAEN O REPELEN A LOS ANIMALES; REGULADORES DEL CRECIMIENTO DE LOS VEGETALES. › A01N 43/00 Biocidas, productos que atraen o repelen a los animales perjudiciales, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen compuestos heterocíclicos (que contienen anhídridos cíclicos, imidas cíclicas A01N 37/00; que contienen compuestos de fórmula , que no tienen más que un heterociclo en los que m≥1 y n≥0 y es una pirrolidina, una piperidina, una morfolina, una tiomorfolina, una piperazina o una polimetilenoimina, no sustituida o sustituida por un alcoilo, que tiene al menos cuatro grupos CH 2 A01N 33/00 - A01N 41/12; que contienen ácidos ciclopropanocarbhoxílicos o sus derivados, p. ej. ésteres con heterociclos, A01N 53/00). › condensados con ciclos carbocíclicos.
- A61K31/44 A […] › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Piridinas no condensadas; Sus derivados hidrogenados.
PDF original: ES-2395705_T3.pdf
Fragmento de la descripción:
Compuestos químicos
Antecedentes de la invención El virus de la inmunodeficiencia humana ("VIH") es el agente causante del síndrome de inmunodeficiencia adquirida ("SIDA") , una enfermedad caracterizada por la destrucción del sistema inmunitario, particularmente de las células T CD4+, concurrentemente con una mayor susceptibilidad a infecciones oportunistas y su precursor el complejo relacionado con el SIDA ("CRS") , un síndrome que se caracteriza por síntomas como fiebre persistente linfadenopatía generalizada y pérdida de peso. El VIH es un retrovirus, la conversión de su ARN a ADN se lleva a cabo a través de la acción de la enzima transcriptasa inversa. Los compuestos que inhiben la función de la transcriptasa inversa inhiben la replicación del VIH en células infectadas. Tales compuestos son útiles en la prevención o tratamiento de la infección por VIH en humanos.
Un paso necesario para la replicación del VIH en células T humanas es la inserción por la integrasa codificada por el virus de ADN proviral en el genoma de la célula hospedadora. La integración se cree que está mediada por la integrasa en un procedimiento que implica la creación de un complejo de nucleoproteína estable con secuencias de ADN viral, la escisión de dos nucleótidos a partir de los extremos 3' del ADN proviral lineal y la unión covalente de los extremos 3' OH del ADN proviral en un corte escalonado realizado en el sitio diana del hospedador. La síntesis de reparación del hueco resultante puede llevarse a cabo por enzimas celulares.
Sigue existiendo una necesidad de encontrar nuevos agentes terapéuticos para tratar enfermedades humanas. La integrasa del VIH es un objetivo atractivo para el descubrimiento de nuevos agentes terapéuticos debido a su importante papel en infecciones virales, particularmente infecciones por el VIH. Los inhibidores de la integrasa se divulgan en el documento WO2006/116724. Los compuestos de la presente invención se diseñaron para proporcionar agentes terapéuticos activos.
Sumario de la invención La presente invención incluye compuestos que son profármacos de inhibidores de la integrasa del VIH y, por lo tanto, son útiles en la inhibición de la replicación del VIH, la prevención y/o tratamiento de la infección por el VIH, y en el tratamiento del SIDA y/o el CRS. La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) :
en la que:
R1 es alquilo C1-C8 o LR2; L es alquileno; 40 R2es a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 en la que R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi;
d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8 o e) C (O) OR4 en la que R4 es alquilo C1-C8.
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
Breve descripción de los dibujos Figura 1: Concentraciones plasmáticas de (4aS, 13aR) -N-[ (2, 4-difluorofenil) metil]-10-hidroxi-9-11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1-H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1', 2', 3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-8-carboxamida (Compuesto 1a del Esquema 2) y un profármaco, Ejemplo 2.
Descripción detallada de la invención La presente invención incluye los compuestos de Fórmula (I) , útiles para proporcionar agentes terapéuticos para el tratamiento o la prevención de infecciones virales, particularmente infecciones por el VIH, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de Fórmula (I) y los procedimientos para preparar los compuestos.
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) :
en la que:
R1 es alquilo C1-C8 o LR2; L es alquileno; R2 es
a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 en la que R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi; d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8 o e) C (O) OR4 en la que R4 es alquilo C1-C8.
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es LR2 en la que R2 es OR3 o C (O) OR4.
La presente invención incluye un compuesto de fórmula (I) en la que R1 es LR2 en la que R2 es OR3 o C (O) OR4 en la que R3 es P (O) (OH) 2.
La presente invención también incluye un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (metiloxi) etilo;
Acetato de ({[ ({[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo (1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil) oxi]carbonil}oxi) metilo; Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (4-morfolinil) etilo; 2-Hidroxietil carbonato de {[ (4aS, 13aRy) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo
2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (fosfonooxi) etilo; 3-Hidroxipropil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo;
3-Hidroxipropil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; 3- (Fosfonooxi) propil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo", solo o en combinación con cualquier otro término, se refiere a un radical hidrocarburo alifático saturado de cadena lineal o de cadena ramificada que contiene el número especificado de átomos de carbono. Ejemplos de radicales alquilo incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec
butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, n-hexilo y similares.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de cadena lineal o ramificada, preferiblemente que tiene de uno a doce átomos de carbono, a menos que se indique otra cosa. Los ejemplos de "alquileno" tal como se utilizan en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a, metileno, etileno, propileno, butileno, isobutileno y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un radical éter alquilo, en donde el término "alquilo" es lo definido anteriormente. Ejemplos de radicales éter alquilo apropiados incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, nbutoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi y similares.
El término "heterociclo", "heterocíclico" y "heterociclilo", como se usa en la presente memoria, se refiere a un sistema de anillo heterocíclico monocíclico de 3 a 7 miembros o un anillo heterocíclico bicíclico de 8 a 11-miembros, donde cualquiera de los anillos está saturado, parcialmente saturado o insaturado y que puede estar opcionalmente benzocondensado si es monocíclico. Cada heterociclo consiste en uno o más átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en N, O y S, y en el que los heteroátomos nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados y el átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo bicíclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos anteriormente está condensado con un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede estar unido a cualquier carbono o heteroátomo, con la condición de que la unión de lugar a la creación de una estructura estable. Los heterociclos preferidos incluyen heterociclos monocíclicos de 5 a 7 miembros y heterociclos bicíclicos de 8 a 10 miembros. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo en el anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que tenga como resultado una estructura química... [Seguir leyendo]
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I) :
en la que:
R1 es alquilo C1-C8 o LR2; L es alquileno; 10 R2es a) hidroxi; b) alcoxi; c) OR3 en la que R3 es P (O) (OH) 2 o alcoxi;
d) heterociclilo opcionalmente sustituido con oxo o alquilo C1-C8 o e) C (O) OR4 en la que R4 es alquilo C1-C8.
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R1 es LR2 en la que R2 es hidroxi, alcoxi, OR3 o C (O) OR4.
3. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 en la que R1 es LR2 en la que R2 es OR3 en la que R3 es P
(O) (OH) 2. 25
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo que consiste en:
Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo;
Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (metiloxi) etilo; Acetato de ({[ ({[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo (1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil) oxi]carbonil}oxi) metilo; Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a
octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (4-morfolinil) etilo; 2-Hidroxietil carbonato de {[ (4aS, 13aRy) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; Carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo-2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13aoctahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metil 2- (fosfonooxi) etilo;
3-Hidroxipropil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; 3-Hidroxipropil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({[ (2, 4-Difluorofenil) metil]amino}carbonil) -9, 11-dioxo2, 3, 4a, 5, 9, 11, 13, 13a-octahidro-1H-pirido[1, 2-a]pirrolo[1’, 2’:3, 4]imidazo[1, 2-d]pirazin-10-il]oxi}metilo; 3- (Fosfonooxi) propil carbonato de {[ (4aS, 13aR) -8- ({
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