COMPUESTOS QUE INHIBEN LA UNIÓN DE SAP PARA TRATAR LA OSTEOARTRITIS.

El uso de D-prolina de fórmula: en la que R es o y el grupo R1 es hidrógeno o halógeno;

X-Y-X' es un enlazador que tiene al menos 4, de manera ventajosa al menos, de manera ventajosa al menos 6, hasta 20 atomos de carbono de cadena lineal o sencilla, en la que X es - (CH2) n-; -CH (R2) (CH2) n-; CH2O (CH2) n-; CH2NH-; bencilo; -C (R2) =CH-; -CH2-CH (OH) - o tiazol-2, 5diilo; Y es -S-S-;- (CH2) n-; -O-; -NH-; -N (R2) -;-CH=CH-; -NHC (O) NH-;-N (R2) C (O) N (R2) -; -N[CH2C6H3 (OCH3) 2]; -N (CH2C6H5) -; N (CH2C6H5) C (O) N (CH2C6H5) -; -N (alcoxialquilo) -; N (cicloalquil-metilo) -; 2, 6-piridilo; 2, 5furanilo; 2, 5-tienilo; 1, 2-ciclohexilo; 1, 3-ciclohexilo; 1, 4-ciclohexilo;1, 2-naftilo; 1, 4-naftilo; 1, 5-naftilo; 1, 6 naftilo; bifenileno 6 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno y 1, 4-fenileno, en el que los grupos fenileno se encuentran sustituidos de manera opcional por 1-4 sustituyentes, escogidos entre halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi, -COO-alquilo inferior, nitrilo, 5-tetrazol (acido 2-carboxilico pirrolidin-1-il) -2ºxo-etoxi, N-hidroxicarbamimiodilo, 5-oxo[1, 2-oxadiazolilo, 2-oxo[1, 2, 3, 5]oxotiadiazolilo, 5tioxo[1, 2, 4]oxadiazolilo y 5-terc-butilsulfanil-[1, 2, 4]oxadiazolilo; X' es - (CH2) n-; - (CH2) n-CH (R2) -; - (CH2) nOCH2-, -NHCH2-; bencilo; -CH=C (R2) -; CH (OH) CH2; o tiazol-2, 5-diilo; R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior o bencilo y n es 0-3. o una de sus sales aceptables farmaceuticamente o de sus mono-o o diesteres que son capaces de inhibir la unión del ligando SAP o la disminución de SAP en el plasma de una persona, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de osteoartritis en la persona

Compuestos que inhiben la uni6n de SAP para tratar la osteoartritis La presente invenci6n se refiere al tratamiento y prevenci6n de la osteoartritis.

Campo de la invenci6n La osteoartritis es la forma mas comun de artritis y se detecta radiol6gicamente en 80 % de los individuos con edad por encima de 55 en las poblaciones de Occidente. La osteoartritis sintomatica de la rodilla, que es dolor con anormalidades radiograficas, se encuentra presente en aproximadamente 6 % de los individuos con edad por encima de 30 tanto en EE.UU. como en Reino Unido. En EE.UU, aproximadamente 21 millones de personas presentan osteoartritis diagnosticada por el medico, presentado la mayoria de los casos dolor y discapacidad. De hecho, en alrededor de 12 % de los sujetos con limitaci6n de actividad, la causa es osteoartritis y supone una mayor dependencia para andar y subir escaleras que en el caso de otras enfermedades. El coste anual estimado de la osteoartritis en EE.UU. fue de 15, 5 millones de d6lares en 1994, que se aproxima a 1 % del PIB, debiendose mas que 50 % de los costes a perdidas de tipo laboral. El problema se hace inevitablemente mas grave a medida que la poblaci6n envejece y con una incidencia de la osteoartritis claramente relacionada con la edad (1) .

La patologia de la osteoartritis comprende la perdida de cartilago articular y procesos complejos de reparaci6n con fibrocartilago y formaci6n 6sea reactiva, conduciendo a la alteraci6n de la articulaci6n normal y de las arquitectura peri-articular. Esto se asocia a dolor, derrames sinoviales y disfunci6n.

Los tratamientos tradicionales son: adelgazamiento, ejercicio y ayuda fisico-social; analgesicos simples; farmacos anti-inflamatorios no esteroidales; corticoesteroides intra-articulares; acido hialur6nico; lavado de la articulaci6n;

asistencia fisicas y dispositivos. No obstante, estos enfoques conservadores resultan inadecuados en una parte importante de pacientes para los cuales la cirugia se convierte en apropiada, incluyendo sinovectomia, reparaci6n de desgarros meniscales, osteotomia de reposici6n y recolocaci6n articular considerablemente total. Unicamente la ultima es una soluci6n para la osteoartritis, y obviamente no resulta aplicable en algunas articulaciones y en algunos individuos.

Otros enfoques terapeuticos experimentales y menos validados incluyen la administraci6n glucosamina y sulfato de condroitina, para favorecer de manera ostensible la supervivencia o incluso para reparar el cartilago danado y tetraciclina, antagonistas de interleucina-1 e inhibidores de colagenasa y otras proteina de matriz. Kelly describe el papel de sulfato de glucosamina y sulfato de condroitina en el tratamiento de una enfermedad degenerativa de las articulaciones en Alternative Medicine Review, Vol 3 (1) , Febrero de 1998, paginas 27-29. Se discute el efecto de la heparina de bajo peso molecular y de heparina de pesos moleculares diferentes sobre la actividad de agrecanasa en Blood, 100 (11) , resumen nO. 3849 (2002) . Askarov y Samtsov informan sobre el tratamiento de Osteoartritis Deformans con heparina en Kazanskii Meditsinskii Zhurnal, 67, 190-192 (1986) . Natchus et al describen el desarrollo de inhibidores de metaloproteinasa de matriz de hidroxamato procedentes de 4-aminoprolinas funcionalizadas.

De este modo, existe una evidente y gran necesidad de nuevos medicamentos que puedan modificar el avance de las osteoartritis, y, de manera importante, alivien los sintomas de dificultad e incapacidad del dolor, deformaciones en la articulaci6n y derrames, limitaci6n de actividad y discapacidad.

El componente P amiloide del suero (SAP) es un miembro de la familia (2) de pentraxina conservada y evolucionadamente antigua de las proteinas de plasma, cuyos otros miembros son proteina C-reactiva (CRP) , la clasica proteina de fase aguda (3) . Las proteina hom6logas que comparten el mismo pliegue 3D (4, 5) , ensamblaje 40 oligomerico y capacidad para unir ligandos dependientes de calcio, se encuentran presentes en todos los vertebrados (6) e incluso en el cangrejo cacerola, Limulus polyphemus (7) , que se encuentra separado en cuanto a evoluci6n de los primates aproximadamente 600 millones de anos. No se ha descrito todavia deficiencia o polimorfismo de proteina de SAP en humanos, y su componente de carbohidrato es la glucoproteina (8) mas invariante de cualquiera de las conocidas. Esto supone una evidencia convincente de que SAP presenta funciones 45 beneficiosas que contribuyen a la supervivencia.

No obstante, el nombre de SAP procede del hecho de que se encuentra presente de forma universal en los dep6sitos de tejidos patol6gicos de amiloide en el estado de enfermedad de amiloidosis (9) . El conjuntos de estos dep6sitos consiste en fibrillas amiloides formadas por proteina autologa desdoblada y suplementada con pliegue de cruce-º (10) patonom6nico, junto con glucosaminoglucanos unidos fuertemente de los tipos de sulfato de heparano y 50 sulfato de dermatano (11) .SAP experimenta uni6n especifica dependiente de calcio con estas fibrillas, tanto in vivo (12) como in vitro (13, 14) , y se ha aprovechado esta propiedad para desarrollar SAP con radiomarcaje como marcador gammagrafico, altamente especifico, sensible y cuantitativo usado para el diagn6stico y control de los dep6sitos de amiloidosis (15) sistemica y extra-cerebral local.

Una de las formas de amiloidosis extra-cerebral local que es la que presenta mayor importancia clinica es la 55 amiloidosis asociada a dialisis, una complicaci6n muy grave, dolorosa y que conduce a paralisis de la dialisis a largo plazo para lesiones renales en etapa terminal. Esto tipo de amiloide se confina en gran medida en las articulaciones y estructuras peri-articulares, produciendo compresi6n de los nervios y quistes 6seos que dan lugar a la alteraci6n de la articulaci6n y a fracturas patol6gicas. Se han estudiado en gran medida la amiloidosis de dialisis usando SAP radiomarcado, mostrando que la captaci6n al interior y alrededores de las articulaciones es especifica para dep6sitos amiloides histol6gicamente comprobados en estas localizaciones (16, 17) .

Se han desarrollado farmacos que son fijados por SAP con el fin de tratar la amiloidosis, incluyendo la enfermedad de Alzheimer. El documento WO 95/05394 describe agentes terapeuticos y diagn6sticos para la amiloidosis que comprenden moleculas que inhiben la uni6n de SAP a las fibrillas amiloides. El documento EP-A-0915088 describe D-prolinas y sus derivados para su uso en el tratamiento o prevenci6n de amiloidosis central y sistemica que incluyen la enfermedad de Alzheimer, y Diabetes mellitus de aparici6n con la madurez. El documento WO 03/013508 describe agentes terapeuticos para la disminuci6n de poblaciones de proteinas no deseadas en el plasma en el que los agentes bifuncionales formar un complejo con una pluralidad de proteinas para provocar su disminuci6n en el plasma de la persona. Se describe que acido R-1-[6-R-2-carboxi-pirrolidin-1-il]-6-oxo-hexanoil]pirrolidin-2-carboxilico se dirige de manera especifica a SAP in vivo para provocar la agregaci6n de moleculas de SAP pentamericas nativas en complejos SAP-farmaco que posteriormente son eliminados de forma rapida por el higado. Esto tambien es documentado por Pepys et al en Nature, 417, 254-259 (2002) .

Sumario de la invenci6n La presente invenci6n se refiere al uso de D-prolina de f6rmula:

o en la que R

y el grupo R1 es hidr6geno o hal6geno;

X-Y-X' es un enlazador que tiene al menos 4, de manera ventajosa al menos 5, de manera ventajosa al menos 6, hasta 20 atomos de carbono de cadena lineal o sencilla, en la que X es - (CH2) n-; -CH (R2) (CH2) n-; CH2O (CH2) n-; CH2NH-; bencilo; -C (R2) =CH-; -CH2-CH (OH) - o tiazol-2, 525 diilo;

Y es -S-S-;- (CH2) n-; -O-; -NH-; -N (R2) -;-CH=CH-; -NHC (O) NH-;-N (R2) C (O) N (R2) -; -N[CH2C6H3 (OCH3) 2]; -N (CH2C6H5) -; N (CH2C6H5) C (O) N (CH2C6H5) -; -N (alcoxialquilo) -; N (cicloalquil-metilo) -; 2, 6-piridilo; 2, 5furanilo; 2, 5-tienilo; 1, 2-ciclohexilo; 1, 3-ciclohexilo; 1, 4-ciclohexilo;1, 2-naftilo; 1, 4-naftilo; 1, 5-naftilo; 1, 6naftilo; bifenileno 6 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno y 1, 4-fenileno, en el que los grupos fenileno se encuentran sustituidos de manera opcional por 1-4 sustituyentes, escogidos entre hal6geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi, -COO-alquilo inferior, nitrilo, 5-tetrazol (acido 2-carboxilico pirrolidin-1-il) -2ºxo-etoxi, N-hidroxicarbamimiodilo, 5-oxo[1, 2-oxadiazolilo, 2-oxo[1, 2, 3, 5]oxotiadiazolilo, 5tioxo[1, 2, 4]oxadiazolilo y 5-terc-butilsulfanil-[1, 2, 4]oxadiazolilo;

X' es - (CH2) n-; - (CH2) n-CH (R2) -; - (CH2) nOCH2-,... [Seguir leyendo]

1. El uso de D-prolina de f6rmula:

en la que R es o y el grupo R1 es hidr6geno o hal6geno;

X-Y-X' es un enlazador que tiene al menos 4, de manera ventajosa al menos 5, de manera ventajosa al menos 6, hasta 20 atomos de carbono de cadena lineal o sencilla, en la que X es - (CH2) n-; -CH (R2) (CH2) n-; CH2O (CH2) n-; CH2NH-; bencilo; -C (R2) =CH-; -CH2-CH (OH) - o tiazol-2, 5diilo;

Y es -S-S-;- (CH2) n-; -O-; -NH-; -N (R2) -;-CH=CH-; -NHC (O) NH-;-N (R2) C (O) N (R2) -; -N[CH2C6H3 (OCH3) 2]; -N (CH2C6H5) -; N (CH2C6H5) C (O) N (CH2C6H5) -; -N (alcoxialquilo) -; N (cicloalquil-metilo) -; 2, 6-piridilo; 2, 5furanilo; 2, 5-tienilo; 1, 2-ciclohexilo; 1, 3-ciclohexilo; 1, 4-ciclohexilo;1, 2-naftilo; 1, 4-naftilo; 1, 5-naftilo; 1, 6

naftilo; bifenileno 6 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno y 1, 4-fenileno, en el que los grupos fenileno se encuentran sustituidos de manera opcional por 1-4 sustituyentes, escogidos entre hal6geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi, -COO-alquilo inferior, nitrilo, 5-tetrazol (acido 2-carboxilico pirrolidin-1-il) -2ºxo-etoxi, N-hidroxicarbamimiodilo, 5-oxo[1, 2-oxadiazolilo, 2-oxo[1, 2, 3, 5]oxotiadiazolilo, 5tioxo[1, 2, 4]oxadiazolilo y 5-terc-butilsulfanil-[1, 2, 4]oxadiazolilo;

X' es - (CH2) n-; - (CH2) n-CH (R2) -; - (CH2) nOCH2-, -NHCH2-; bencilo; -CH=C (R2) -; CH (OH) CH2; o tiazol-2, 5-diilo;

R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior o bencilo y n es 0-3.

o una de sus sales aceptables farmaceuticamente o de sus mono-o o diesteres que son capaces de inhibir la uni6n del ligando SAP o la disminuci6n de SAP en el plasma de una persona, para la preparaci6n de un medicamento para 25 el tratamiento o la prevenci6n de osteoartritis en la persona.

2. Una D-prolina de f6rmula:

en la que R es y el grupo R1 es hidr6geno o hal6geno;

X-Y-X' es un enlazador que tiene al menos 4, de manera ventajosa al menos 5, de manera ventajosa al menos 6, hasta 20 atomos de carbono de cadena lineal o sencilla, en la que X es - (CH2) n-; -CH (R2) (CH2) n-; CH2O (CH2) n-; CH2NH-; bencilo; -C (R2) =CH-; -CH2-CH (OH) - o tiazol-2, 5diilo;

Y es -S-S-;- (CH2) n-; -O-; -NH-; -N (R2) -;-CH=CH-; -NHC (O) NH-;-N (R2) C (O) N (R2) -; -N[CH2C6H3 (OCH3) 2]; -N (CH2C6H5) -; N (CH2C6H5) C (O) N (CH2C6H5) -; -N (alcoxialquilo) -; N (cicloalquil-metilo) -; 2, 6-piridilo; 2, 5furanilo; 2, 5-tienilo; 1, 2-ciclohexilo; 1, 3-ciclohexilo; 1, 4-ciclohexilo;1, 2-naftilo; 1, 4-naftilo; 1, 5-naftilo; 1, 6naftilo; bifenileno 6 1, 2-fenileno, 1, 3-fenileno y 1, 4-fenileno, en el que los grupos fenileno se encuentran sustituidos de manera opcional por 1-4 sustituyentes, escogidos entre hal6geno, alquilo inferior, alcoxi inferior, hidroxilo, carboxi, -COO-alquilo inferior, nitrilo, 5-tetrazol (acido 2-carboxilico pirrolidin-1-il) -2ºxo-etoxi, N-hidroxicarbamimiodilo, 5-oxo[1, 2-oxadiazolilo, 2-oxo[1, 2, 3, 5]oxotiadiazolilo, 5tioxo[1, 2, 4]oxadiazolilo y 5-terc-butilsulfanil-[1, 2, 4]oxadiazolilo;

X' es - (CH2) n-; - (CH2) n-CH (R2) -; - (CH2) nOCH2-, -NHCH2-; bencilo; -CH=C (R2) -; CH (OH) CH2; o tiazol-2, 5-diilo;

R2 es alquilo inferior, alcoxi inferior o bencilo y n es 0-3.

o una de sus sales aceptables farmaceuticamente o uno de sus mono-o diesteres que son capaces de inhibir la uni6n del ligando SAP o la disminuci6n de SAP en el plasma de una persona, para su uso en el tratamiento o la prevenci6n de osteoartritis en la persona.

3. El uso de acuerdo con la reivindicaci6n 1, o una D-prolina de acuerdo con la reivindicaci6n 2, en el que la D25 prolina es acido (R) -1-[6-