Compuestos derivados de 1,8-naftiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

Compuestos derivados de 1,8-naftiridinas, su procedimiento de obtención y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración. Estas enfermedades se pueden seleccionar de la lista que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

Compuestos derivados de 1, 8-naftiridinas y su uso en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general (I) . La invención también se refiere a su procedimiento de obtención y su uso como agentes para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central provocadas por una serie de procesos incluidos en lo que genéricamente se denomina neurodegeneración. La presente invención se puede enmarca en el campo de la industria farmacéutica.

Estado de la técnica anterior El progresivo envejecimiento de la población mundial trae consigo la indeseada consecuencia de un aumento de las enfermedades neurodegenerativas y demencias seniles. Entre éstas, la enfermedad de Alzheimer, EA en lo sucesivo, es la enfermedad neurodegenerativa más común, responsable de aproximadamente dos tercios del total de casos de demencia (variando entre 42 y 81% según distintos estudios) , con una prevalencia muy relacionada con la edad, que se aproxima al 50% en la población mayor de 85 años, y que afecta más a las mujeres que a los hombres.

Varios son los procesos bioquímicos afectados en los cerebros de pacientes de EA: metabolismo anómalo y agregación de la proteína amiloide, hiperfosforilación de la proteína tau, presencia incontrolada de especies oxidantes, alteraciones de la homeostasis de los iones calcio (Ca2+ en lo sucesivo) , pérdida neuronal, problemas en la neurotransmisión colinérgica, etc., en los cerebros de pacientes de EA. Sin duda, una mejora de cualquiera de estas patologías por separado sería una aproximación correcta, si bien incompleta, al tratamiento de la enfermedad. En la actualidad, los fármacos empleados para el tratamiento de la EA son agentes que mejoran la neurotransmisión colinérgica, capaces de aliviar los déficits cognitivos y de memoria asociados a la EA, aunque sólo de manera temporal (Arch. Gerontol. Geriatr. Suppl. 2004, 9, 297-307) .

Ante esta situación, resulta obvia la conveniencia de disponer de fármacos capaces de actuar en los primeros estadios de la enfermedad o, mejor aún, que produzcan una actividad protectora en la fase inicial de la enfermedad, en el caso ideal de disponer de un sistema de diagnóstico precoz adecuado (Ann. Neurol. 2007, 61, 120-129) , y que sean capaces de restablecer o, al menos, mantener los procesos fisiológicos afectados en las enfermedades neurodegenerativas en los niveles más próximos posibles a la normalidad funcional.

Estudios llevados a cabo tanto en modelos animales como en humanos demuestran que la pérdida del equilibrio entre las especies oxidantes generadas por el metabolismo cerebral y los mecanismos protectores antioxidantes produce el llamado estrés oxidativo, cuando dichos sistemas defensivos disminuyen su eficacia y son desbordados. Este estrés oxidativo aumenta con la edad y se encuentra entre las primeras causas de la patogénesis de la EA (Neurobiol. Aging 2007, 28, 1009-1014) posiblemente asociado a disfunciones de las mitocondrias neuronales. Asimismo, se conoce que los productos con propiedades antioxidantes son capaces de prevenir la apoptosis inducida por el péptido amiloide, así como las alteraciones de la homeostasis de Ca2+ en cultivos de neuronas corticales (Life Sci. 2000, 66, 1879-1892) .

Por otra parte, la hiperfosforilación de la proteína tau, asociada a la estabilidad de los microtúbulos celulares, da lugar a la formación de ovillos neurofibrilares en el interior de las neuronas que son reflejo de la destrucción de microtúbulos y neurofilamentos, lo que finalmente ocasiona daño y muerte neuronal.

Por otro lado, algunos derivados de 1, 8-naftiridina se han descrito con actividad neuroprotectora (José Marco-Contelles et al., Bioorqanic & Medicinal Chemistr y 14 (2006) 8176-8185; Rafael León, et al., Bioorqanic & Medicinal Chemistr y 16 (2008) 7759-7769) .

Descripción de la invención La presente invención está relacionada con la capacidad de inhibidores de enzimas colinesterasas de ejercer mejoras sintomáticas en pacientes de Alzheimer, a través de un mecanismo de acción que no sólo implicaría la inhibición de este tipo de enzimas, sino que adicionalmente serían capaces de llevar a cabo otras actividades no colinérgicas, mostrando globalmente un perfil neuroprotector de las neuronas sensibles a los estímulos disparados por el proceso neurodegenerativo. Estos efectos se han observado en la familia de compuestos descritos en la presente invención.

Más concretamente, la presente invención se refiere a una familia de compuestos con la característica estructural de ser derivados del sistema heterocíclico 1, 8-naftiridina, que presentan propiedades farmacológicas potencialmente útiles para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas como, por ejemplo, la EA.

En los estudios farmacológicos a que han sido sometidos, los compuestos de la presente invención han mostrado una serie de actividades potencialmente muy útiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, sin perjuicio de que en estudios mas profundos, vayan apareciendo nuevas propiedades biológicas de posible interés. Las actividades estudiadas, y que han mostrado resultados positivos, han sido:

- Inhibición de la enzima acetilcolinesterasa.

- Inhibición de la enzima butirilcolinesterasa.

- Efecto neuroprotector sobre una línea de neuroblastoma sometida a estrés oxidativo.

- Efecto neuroprotector sobre una línea de neuroblastoma sometida a hiperfosforilación de la proteína tau.

Como se ha descrito es el estado de la técnica anterior a la presente invención, y cada vez existe un mayor número de evidencias experimentales, la presencia de especies oxidantes por encima de niveles fisiológicamente aceptables, el llamado estrés oxidativo, se encuentra en el origen de la EA, yasuvez está fuertemente relacionado con entradas incontroladas de iones Ca2+ .

Por lo tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) (a partir de ahora compuestos de la invención) :

donde:

R1 yR2 son grupos iguales o distintos y se seleccionan cada uno de forma independiente de un grupo alquilo (C1-C10) ; y n es un número entero de entre0a5, y representa el número de átomos de carbono adicionales para cerrar el cicloalcano fusionado al heterociclo de 1, 8-naftiridina. Preferiblemente n es 0, 1, 2 ó 3.

Por "compuesto de la invención" también se refiere en la presente invención a cualquiera de sus derivados, isómeros, sal farmacéuticamente aceptable y/o solvato del mismo.

El término "alquilo" se refiere en la presente invención a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 10 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, tert-butilo, sec-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los radicales alquilo (R1 y/o R2) pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como un cicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxilo, halógeno, haloalquilo, nitro, amino, aminoalquilo, aminocicloalquilo, amonioalquilo, amoniocicloalquilo o, en general, cualquier sustituyente situado en cualquier posición.

En una realización preferida de la presente invención, R1 es metilo o etilo. En otra realización preferida, R2 es metilo.

En otra realización más preferida, el compuesto de la invención se selecciona de la lista que comprende:

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8-dihidro-6H-ciclopenta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8-dihidro-6H-ciclopenta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-ciclohepta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-ciclohepta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidrocicloocta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo, y

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidrocicloocta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo.

Los compuestos de la presente invención de fórmula (I) pueden ser obtenidos o producidos mediante una vía sintética química u obtenidos a partir de una materia natural de distinto origen. Otro aspecto de la presente invención se... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula general (I) :

donde R1 yR2 son iguales o distintos y se seleccionan de forma independiente de un grupo alquilo (C1-C10) ; y n es un número entero con un valor de entre0a5.

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde R1 y/o R2 son un grupo alquilo (C1-C6) .

3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R1 es metilo o etilo.

4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones2ó3, donde R2 es metilo.

5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a4, donde n es 0, 1, 2ó3.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a5, seleccionado de la lista que comprende:

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9-tetrahidrobenzo[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8-dihidro-6H-ciclopenta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8-dihidro-6H-ciclopenta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-ciclohepta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo,

• 5-amino-2-metil-7, 8, 9, 10-tetrahidro-6H-ciclohepta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo,

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidrocicloocta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de metilo, y

• 5-amino-2-metil-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahidrocicloocta[b][1, 8]naftiridina-3-carboxilato de etilo.

7. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende los siguientes pasos:

a. hacer reaccionar un acilacetato alquilo de fórmula (II) , donde: R1 yR2 se ha descrito en la reivindicación 1, con un diaalquilacetal de dimetilformamida y posteriormente con cianoacetamida en condiciones básicas;

b. sustitución nucleófila sobre la 2-piridona de fórmula (III) obtenida en el paso (a) mediante un exceso de oxicloruro de fósforo:

c. sustitución nucleófila sobre la piridina de fórmula (IV) , obtenida en el paso (b) , incorporando en la posición del átomo de Cl una amina:

d. desprotección de las piridinas de fórmula (V) , obtenidas en el paso (c) , dejando libre el grupo amino, y

e. condensación tipo Friedlánder del sistema heterocíclico básico de fórmula (VI) , obtenido en el paso (d) :

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que el paso (c) se lleva a cabo mediante burbujeo de amoniaco o mediante tratamiento con benzilamina en un disolvente polar.

9. Procedimiento según cualquier de las reivindicaciones7u8, enelque el paso (d) se lleva a cabo por tratamiento con ácido trifluorometanosulfónico en disolvente orgánico o por burbujeo de gas hidrógeno en presencia de cantidades catalíticas de paladio sobre un soporte de carbón activo.

10. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones1a6, para la elaboración de un medicamento.

11. Uso del compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

12. Uso del compuesto según la reivindicación anterior, donde las enfermedades neurodegenerativas se seleccionan de la lista que comprende enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington.

13. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula general (I) junto con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptable.

14. Composición farmacéutica según la reivindicación anterior, que además comprende uno o más agentes terapéuticos activo.

OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS Nº solicitud: 200930903 ESPAÑA

Fecha de presentación de la solicitud: 26.10.2009

DOCUMENTOS RELEVANTES

72. 732. "Synthesis and acetylcholinesterase/inhibition activity of new tacrine-like analogues" todo el documento, en particular página 728, esquema 3 compuestos 5 y 6. 1-14 A J L MARCO et al., Bioorganic Medicinal Chemistr y 2004, vol 12, págs 2199-2218. "Synthesis, biological avaluation and molecular modelling of diversely functionalized heterocyclic derivatives as inhibitors of acetylcholinesterase/butir y lcholinesterase" todo el documento, en particular página 2200, compuestos 2, 15-29, 63-67. 1-14 Categoría de los documentos citados X: de particular relevancia Y: de particular relevancia combinado con otro/s de la misma categoría A: refleja el estado de la técnica O: referido a divulgación no escrita P: publicado entre la fecha de prioridad y la de presentación de la solicitud E: documento anterior, pero publicado después de la fecha de presentación de la solicitud El presente informe ha sido realizado • para todas las reivindicaciones • para las reivindicaciones nº : Fecha de realización del informe 29.09.2010 Examinador P. Fernández Fernández Página 1/4

Nº de solicitud: 200930903

INFORME SOBRE EL ESTADO DE LA TÉCNICA

Documentación mínima buscada (sistema de clasificación seguido de los símbolos de clasificación) C07D, A61K Bases de datos electrónicas consultadas durante la búsqueda (nombre de la base de datos y, si es posible, términos de búsqueda utilizados) INVENES, EPODOC, WPI, CAS, REGISTRY

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930903

Fecha de Realización de la Opinión Escrita: 29.09.2010

Se considera que la solicitud cumple con el requisito de aplicación industrial. Este requisito fue evaluado durante la fase de examen formal y técnico de la solicitud (Artículo 31.2 Ley 11/1986) .

Base de la Opinión.

La presente opinión se ha realizado sobre la base de la solicitud de patente tal y como ha sido publicada.

OPINIÓN ESCRITA

Nº de solicitud: 200930903

1. Documentos considerados.

A continuación se relacionan los documentos pertenecientes al estado de la técnica tomados en consideración para la realización de esta opinión.

72. 732 2001 D02 Bioorganic Medicinal Chemistr y 2004, vol 12, págs 2199-2218 2004

2. Declaración motivada según los artículos 29.6 y 29.7 del Reglamento de ejecución de la Ley 11/1986, de 20 de marzo, de Patentes sobre la novedad y la actividad inventiva; citas y explicaciones en apoyo de esta declaración La solicitud se refiere a los derivados de 1, 8-naftiridinas de fórmula (I) (reivindicación 1) , el procedimiento para su obtención (reivindicaciones 7-9) y su uso para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas (reivindicaciones 10-14) .

El documento D1 divulga compuestos de fórmula C (ver página 728 y esquema 3 compuestos 5 y 6) . El documento D2 divulga compuestos de fórmula B (ver página 2200 y compuestos 2, 15-29 .

6. 67) análogos a los descritos en D1 y su potencial utilidad en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Los compuestos de fórmula (I) de la solicitud se diferencian de los divulgados en D1 y D2 en la sustitución en posición 4 del heterociclo de naftiridina, los primeros están sustituídos en posición 4 por un hidrógeno, mientras que en los compuestos divulgados en D1 y D2 este sustituyente es siempre un fenilo sustituído o no. Por otra parte, no existe evidencia ni puede deducirse a priori que cambiar el sustituyente en posición 4 por un hidrógeno conlleve mejores resultados en cuanto a su aplicación farmacéutica. Por tanto, se considera que las reivindicaciones 1-14 de la solicitud cumplen los requerimientos de novedad y actividad inventiva según los Art. 6.1 y 8.1 de la Ley de Patentes 11/1986.

Informe sobre el Estado de la Técnica (Opinión escrita) Página 4/4