Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB).

Un compuesto de Fórmula 1:**Fórmula**

en la que:

A es

y es _N(Rs)Re

X es N(R\

R' es RS,

-CHR"-N(H)-RS, -CHR"-O-RS, alquinilo C2-Ce, hidroxialquinilo C2-Ce o -C::N;

R2 es arilo o heteroarilo;

R3 es -H o alquilo C,-Ce;

A4 es -(CR9RlO)¡(arilo) o -(CR9R'O)¡(heteroarilo);

RS es -H o alquilo C,-CS;

Re y R7 se seleccionan independientemente de -H o alquilo C,-CS;

RS es -H, alquilo C,-Ce, -(alquil C,-Ce)arilo, arilo o heteroarilo; y

R9

, R'O y R" se seleccionan independientemente de -H, alquilo C,-Ce o arilo;

en la que m es 1; n es 1; Y t es 1;

en la que cada uno de los restos alquilo, arilo y heteroarilo anteriores está opcional e independientemente sustituidocon 1-3 sustituyentes seleccionados de

amino,

alquilo C,-Ce, haloalquilo C,-Ce, hidroxialquilo C,-Ce, alcoxi C,-Ce, alquil C,-Ce-amino, alquenilo C2-Ce o alquiniloC2-Ce, pudiendo estar cada uno de los mismos interrumpidos con uno o varios heteroátomos,

ciano,

halo,

hidroxilo,

nitro, o

-O-arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o estereoisómero del mismo.

Compuestos de tiazol como inhibidores de proteína cinasa B (PKB)

Campo de la invención

La invención se refiere a compuestos de tiazol útiles para tratar enfermedades mediadas por la protefna cinasa B (PKB) . La invención también se refiere al uso terapéutico de dichos compuestos de tiazol y composiciones de los mismos en el tratamiento de estados patológicos asociados con crecimiento celular anormal, cáncer, inflamación y trastornos metabólicos.

Antecedentes de la invención

Las protefnas cinasas representan una familia extensa de proteínas que tienen una función central en la regulación de una amplia diversidad de procesos celulares, manteniendo el control sobre la función celular. Una lista parcial de dichas cinasas incluye ab1, ber-ab1, Blk, Brk, Btk, e-kit, c-met, c-src, c-fms, CDK1, CDK2, CDK3, CDK4, CDK5, CDK6, CDK7, CDK8, CDK9, CDK10, cRaf1, CSF1 R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, Fak, fes, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Fgr, fit-1, Fps, Frk, Fyn, GSK3a, GSK313, Hck, IGF1 R, INS-R, Jak, KOR, LCk, Lyn, MEK, MK2, MSK1, p38, POGFR, PIK, PKB, PKA, PIM1, PIM2, PRAK, PRK2, PKC, PYK2, P70S6, ROCK2, ros, tie, tie2, TRK, Ves y Zap70. La inhibición de dichas cinasas se ha convertido en un enfoque terapéutico importante.

La AKT (también conocida como proteína cinasa B (PKB) o RAC-PK) , incluyendo tres isoformas AKT1/PKBa/RACPKa, AKT2IPKBa/RAC-PKI3, AKT3/PKBy/RAC-PKy, se ha identificado como una serina/treonina proteína cinasa. Testa y col., Proc. Nat!. Aead. Sei., 2001, 98, 10983-10985; Brazil y col., Trends Biochem ScL, 2001, 11, 657-64; Lawlor y col, J. Celf Sei., 2001, 114, 2903-2910; Cheng, Proc. Natl. Aead. Sei. USA, 1992, 89, 9267-9271; Brodbeck y col., J. Biol. Chem. 1999, 274, 9133-9136. La PKB media muchos efectos de IGF-1 y otros factores de crecimiento sobre el crecimiento del tumor y la inhibición de la apoptosis. Nicholson y col., Cell. Signal., 2002, 14, 381-395. La PKB tiene un papel importante en la proliferación celular, la apoptosis y la respuesta a la insulina. Por estas razones, la modulación de las PKB es de interés en el tratamiento de tumorigénesis, proliferación celular anormal y diabetes.

La estructura molecular de las PKB comprende un sitio regulador cerca del extremo carboxi terminal del polipéptido, un dominio catalítico con un bucle de activación que tiene una treonina y un dominio de homología de pleckstrina en el extremo amino terminal. El dominio de homologra de pleckstrina permite el anclaje de la enzima a la membrana celular a través de la interacción con fosfoHpidos, que desencadenan la activación de las PKB. El papel del dominio de homología de pleckstrina requiere la fosforilación de fosfatidilinositol en la posición 0-3 por medio de la fosfatidilinositol 3-cinasa PI3K, una proteína de dominio SH2 que se asocia con el receptor de tirosinas Cinasas activado, particularmente IGF-1 R. En particular, la fosfoinositol-3-cinasa, cuando está activada por el receptor de tirosina cinasa, cataliza la sfntesis de fosfoinositol-3, 4-difosfato y fosfatidilinositol 3, 4, 5-trifosfato. El dominio de homologra de pleckstrina se une a 3-fosfoinositidos, que son sintetizados por PI3K por estimulación mediante factores de crecimiento tales como el factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , el factor de crecimiento de nervios (NGF) y el factor de crecimiento similar a insulina (IGF-1) . Kulik Y col., Mol. Ce". Biol., 1997, 17, 15951606; Hemmings, Science, 1997, 275, 628-630; Datta y col. Genes Dev., 1999, 13, 2905-2927. La unión de lípidos al dominio de homologfa de pleckstrina promueve la translocación de PKB a la membrana plasmática. La activación posterior de PKB tiene lugar mediante la fosforilación mediante otra protefna cinasa, PdK1 en Thr308, Thr309 y Thr305 para las isoformas de PKB a, 13 y y, respectivamente. Una tercera etapa de activación está catalizada por una cinasa que fosforila Ser473, Ser474 o Ser472 en los extremos C terminales de PKBa, 13 y y, respectivamente. Se ha Identificado que la actividad de Ser473 cinasa está asociada con la membrana plasmática y no es debida a la actividad de cinasa de PKB y PDK1. HiII Y col., Current Bi%gy, 2002, 12, 1251-1255; Hresko y col., J. Biol. Chem., 2003, 278, 21615-21622. El proceso produce la forma completamente activada de PKB.

La activación de PKB también puede tener lugar mediante Inhibición de fosfatasas especificas de fosfoinositido 0-3, PTEN, que es una fosfatasa FYVE finger asociada a membrana inactivada comúnmente en muchos cánceres debido a la alteración genética, incluido el cáncer de próstata. Besson y col., Eur. J. Bioehem., 1999, 263, 605-611; Li Ycol., Caneer Res., 1997, 57, 2124-2129.

El dominio catalítico de PKB es responsable de la fosforilación de serina o treonina en la proteína diana.

Una vez activada, la PKB media varias funciones celulares, incluidas la proliferación, el crecimiento celular y la promoción de supervivencla. La tranferencia del gel akt mediada por adenovirus, intracoronaria, al corazón limita la magnitud del infarto depués de una lesión de isquemia-reperfusión in vivo. Miao y col. J. Mol. Cell. Cardiol., 2000, 32, 2397-2402. Se ha informado que la función antiapoptópica de PKB está mediada por su capacidad para fosforilar moléculas reguladoras de la apoptosis, incluidas BAO, caspase 9, IKK-Y el factor de transcripción Forkhead FKHRL1. Datta y col., en 2905. La señalización de PKB también está implicada en la regulación del tamaño del órgano (Verdu y col., Nat. Cell. Biol., 1999, 1, 500-506) , homeostasis de glucose (Czech y col., J. Biol Chem., 1999, 274, 1865-1868) , tono vasomotor (Luo, y col. J. C/in. /nvest. 1999, 106, 493-499) Yangiogénesis (Kureishi y col., Nat. Med., 2000, 6, 1004-1010) .

Las manifestaciones de regulación de PKB alterada aparecen en lesión y enfermedad, siendo el papel más importante en cáncer. La actividad de la cinasa PKB está activada constitutivamente en tumores con mutación PTEN, la mutación y sobreexpresión de PI 3-cinasa y la sobreexpresión del receptor de tirosina cinasa. La PKB es también un mediador de las funciones celulares normales en respuesta a la señalización del factor de crecimiento. Se encontró que la expresión del gen PKB amplifica en un 15 % los casos de carcinoma de ovarios en seres humanos. Cheng y col., Proc. Natf. Aead. Sei. U. S.A., 1992, 89, 9267-9271. Se ha encontrado también que la PKB está sobreexpresada en el12 % de los cánceres de páncreas. Cheng y col., Proc. Natf. Aead. Seí. U.S.A., 1996, 93, 3636-3641. En particular, la PKB¡3 es sobreexpresada en el 12 % de carcinomas de ovario y en el 50 % de tumores no diferenciados, sugiriendo que la PKB puede estar asociada con la agresividad del tumor. Bellacosa y colo, fnt. J. Caneer, 1995, 64, 280-285. La PKB es también un mediador de las funciones celulares normales. Khwaja, Nature, 1999, 401, 33-34; Yuan y col., Oneogene, 2000, 19, 2324-2330; Namikawa y col., J. Neurosei., 2000, 20, 2875-2886.

La elucidación del papel de PKB en el aumento del crecimiento y la inhibición de apoptosis es complicado por los muchos sustratos de proteínas de PKB, incluidos BAD, Forkhead (familia FOXO) , GSK3, tuberina (TSC2) , p27 Kip1, p21Cip1/WAF1, Raf, Caspase-9 y Mdm2. Liny y col. Proe. Natl. Aead. Sei. U.S.A., 2001, 98, 7200-7205; BlumeJensen y coL, Nature 2001, 411, 355-365; Vivan ca y col., Nat. Rev. Caneer, 2002, 2, 489-501.

Las diversas PKB varían en su abundancia en distintos tipos de células de mamíferos. Por ejemplo, la PKB¡3 es especialmente abundante en tejidos de respuesta a la insulina, que incluyen grasa parada; la PKBa está muy expresada en la mayor parte de los tejidos; y la PKBy es más abundante en cerebro y testículos.

La modulación de PKB por parte de moléculas pequeñas puede lograrse identificando compuestos que se unen a, y activan o inhiben, una o varias PKB. Cao y col. en la Publicación de Estados Unidos N° 2004/0122016, publicada el 24 de junio de 2004, divulga determinados derivados de tiofeno y análogos de tiofeno como inhibidores de proteínas cinasas. En particular, la divulgación trata de composiciones eficaces como inhibidores de la proteína formadora de helice superenrollada asociada a Rho serinaltreonina cinasa (ROCK) , la cinasa reguladora de la señal extracelular (ERIC) , la glucógeno sintasa cinasa (GSK) y miembros de la subfamilia AGC de .?roteínas cinasas. Id. en 4. La subfamilia AGC de cinasas incluye la proteína cinasa A (PKA) , PDK, p70S6K_1, p70sa -2 y PKB. Id.

Se ha informado que la triciribina inhibe el crecimiento celular en celulas que sobreexpresan... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula 1:

en la que: 5 A es

y es _N (R5) Re

X es N (R\ Rl es RS, _CHRl1 _N (H) _RS, -CHR1'·O-RS, alquinilo C2-Ce, hidroxialquinilo C2-Ceo -C::N;

R2 es arilo o heteroarilo; R3

es -H o alquilo C, -Ce: R4 es - (CR9 Rl °) t (arilo) o - (CR9 R'°lt (heteroarilo) ; RS

es -H o alquilo C, -Ca: Re y R7 se seleccionan independientemente de -H o alquilo CrCs; 15 RS es -H, alquilo C, -Ce, - (alquil C, -Ce) arilo, arilo o heteroarilo; y

R9, R'o y Rl' se seleccionan independientemente de -H, alquilo C, -Ceo arilo; en la que m es 1; n es 1; Y t es 1; en la que cada uno de los restos alquilo, arilo y heteroarilo anteriores está opcional e independientemente sustituido

con 1-3 sustituyentes seleccionados de 20 amino,

alquilo Cl-Ce, haloalquilo c, -Ce, hidroxialquilo Cl-Ce, alcoxi Cl-Ce, alquil C1-Ce-amino, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-CS, pudiendo estar cada uno de los mismos interrumpidos con uno o varios heteroátomos, ciano, halo,

hidroxilo, nitro, o -O-arilo;

o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o estereoisómero del mismo,

en el que arilo es un anillo o un sistema anular carbocíclico que contiene de 6 a 14 átomos anulares, en el que al 30 menos un anillo es aromático, y en el que el heteroarilo es un grupo arilo en el que uno o varios, pero no todos, de los átomos de carbono anulares de cualquier anillo. sea aromático o no, está reemplazado por un heteroátomo seleccionado de N, O Y 8.

R6 YR10

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es heteroarilo, R3 es -H, RS, y R7 son -H, y R9 se seleccionan independientemente de H o alquilo C1-C3.

3. El compuesto de la reivindicación 2, en el que R2 es un heteroarilo bicíclico, R4 es - (CR9R1°}t (arilo monocíclico) o (CR9R1°) t (heteroarilo biclclico) y R9 YR10 son -H.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en el que el grupo heteroarilo bicíclico de R2 es isoquinolinilo, 1 H-indazolllo, tiazolo[5, 4-c]piridinilo, benzo[d]tiazol-2 (3H) -onilo, ftalazinilo, indolin-2-onilo, 3, 4-dihidroquinolin-2 (1 H) -onilo, benzo[d]isoxazolilo, benzo[d]oxazol-2 (3H) -onilo, benzo[d]imidazol-2 (3H) -onilo o 1, 6-naftiridinilo; y el grupo arilo

monociclico de R4 es fenilo, clorofenilo, (trifluorometil) fenilo o alcoxi (C1-Ce) -fenilo, o el grupo heteroarilo bicíclico de

R4

es 1 H-indolilo.

5. El compuesto de la reivindicación 4, en el que el grupo heteroarilo bicícllco de R2 es Isoquinolin-6-ilo, 3aminoisoquinolin-6-ilo, 1H-indazol-5-ilo, 1 H-indazol-6-ilo, 3-amino-1 H-indazol-5-ilo, 3-amino-l H-indazol-6-ilo, 3amino-1-metil-1 H-lndazol-6-ilo. 3-metilamino-1 H-indazol-5-ilo, 3-metil-1 H-indazol-5-ilo, tiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo,

benzo[d]tiazol-2 (3H) -on-6-ilo, 1-hidroxiftalazin-6-ilo, ftalazin-6-ilo, indolin-2-on-5-ilo, 3-metilindolin-2-on-5-ilo, 3- (furan2-ilmetilen) indolin-2ºn-5-ilo, 3- (1 H-imidazol-5-ilmetilen) indolin-2-on-5-ilo, 3, 3-difluoroindolin-2-on-5-ilo, 3, 4dihldroquinoljn-2 (1 H) -on-6-ilo, benzo[d]isoxazol-5-ilo, 3-aminobenzo[d]isoxazol-5-ilo, benzo[d]oxazol-2 (3H) -on-6-ilo,

R4

1. metil-1 H-benzo[d]imidazol-2 (3H) -on-6-ilo o 1, 6-naftiridin-2-ilo; y el grupo arilo monocíclico de es fenilo, 3clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-metoxifenilo, 3- (trifluorometil) fenilo o 4- (trifluorometil) fenilo, o el grupo heteroarilo bicícl"lco 20 de R4 es 1H-indol-3-ilo.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R2 es un heteroarilo bicíclico, R3 es -H, R4 es - (CR9R10Marilo

R9 YR10

monocíclico) , RS, RB, R7, son -H, el grupo heteroarilo de R2 es isoquinolin-6-ilo, 3-aminoisoquinolin-6-ilo, 1 Hindazol-5-ilo, 3-metil-1 H-indazol-5-ilo, tiazolo[5, 4-c]piridin-2-ilo, benzo[d]oxazol-2 (3H) -on-6-ilo o 1, 6-naftiridin-2-ilo, y el grupo arilo monocíclico de R4 es 4-clorofeniIO, 3- (trifluorometil) fenilo o 4- (trifluorometil) fenilo.

7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que R' es -H, -CH3, -CH2CHa, -CH20CH3, CH20CH2CH3, -CH20H, -CH20CH2CF3, -CH2N (H) CH3, -CH (CH3) OCH3, turanilo, fenilo, piridilo o -C=N.

Rl

8. El compuesto de una cualquiera de la reivindicación 7, en el que es -CH3• -CH2CH3. -CH20CHa• CH20CH2CH3, -CH20H, -CH20CH2CF3. -CH2N (H) CH3, -CH (CH3) OCH3. furanilo. fenilo, piridilo o -C=N.

9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en el que Rl es - (alquilo Cl-Cs) , - (alquil Cl-C6) arilo, 30 arilo. heteroarilo, -CHR11 _N (H) -R8• -CHRl1 -O-R8 o -C=N.

10. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado de

N- ( (8) -2-amino-3-fenilpropil) -5- (3-metil-1 H-lndazol-5-il) tiazol-2-amina,

N- ( (8) -2-amino-3- (1H-indol-3-il}propil) -5- (3-metil-l H -indazol-5-i I) tiazol-2-amina,

N- ( (S ) -2-amino-3- ( 4-clorofen il) propil) -5- ( 3-metil-l H-indazol-5-i I) tiazol-2-amina,

N- ( (S) -2-amino-3- (4-clorofenil) propil) -5- (1 H-indazol-5-il) tiazol-2-amina,

N- ( (S) -2-amino-3- (1 H-lndol-3-il) propil) -5- (isoquinolin-6-il) tiazol-2-amina,

N- ( (S) -2-amino-3- (4-trifluorometil) fenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) tiazol-2-amina,

N- ( (8) -2 -amino-3-fenilpropil ) -4-metil-5- ( 3-meti 1-1 H-indazol-5-il) tiazol-2-amina,

N- ( (S) -2-amino-3 (4 (trifluorometil) tenil) propil) -4- (furan-2-il) -5- (isoquinolin-6-il) tiazol-2-amina.

N- ( (8) -2-amino-3 (4 (trifluorometil) fenil) propil-5- (isoquinolin-6-il) -4-feniltiazol-2-amina,

(2- ( (8) -2-amino-3- ( 4- ( trifluorometi I) ten1I ) propi lam ino ) -5- (isoqu inolin-6-i I) tiazol-4-i I) metanol,

(2- ( (8) -2-ami nO-3- ( 4 ( trifluorometi I) feni I) p ropilamino ) -5- (3-meti 1-1 H-indazol-5-iI}tiazol-4-iI) metanol,

(2- ( (8) -2-amlno-3- (4 (trifluorometil) fenil) propilamino) -5- (1 H-indazol-5-il) tiazol-4-il) metanol,

__....., __~.._._, _______________""'"'_......, _______ __~, _.~!""" +_'___._

._., .., , -_b. __ ..I'I_, _______

N-«8) -2-amino-3- (4 (trifluorometil) fenil) propilamino) -5- (isoquinolin-6-il) -4- (metoximetil) tiazol-2-amina,

2. ( (8) -2-amino-3- ( 4- (trifluorometil ) fenil) propilamlno ) tiazol-5-i 1) -1 H-i ndazol-3-amina, 5 (2-«8) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) tiazol-5-il) benzo[d]isoxazol-3-amina, 30 6- (2- ( (8) -2-amino-3- ( 4- (trlfluorometil) feni I) propi lamino ) tiazol-5-i I ) -1 H-indazol-3-a mina, 6- ( 2- ( (8) -2-ami no-3- ( 4- (trifluorometil) fenil) propilamino ) tiazol-5-il) -1-meti 1-1 H-indazol-3-amina,

- '-.. -'*----~~..., --~¡., ~--------------~--------------------_.

5. (2-«S) -2-amino-3- (4-clorofenil) propilamino) tiazol-5-il) indoln-2-ona, 6- (2- ( (S) -2-am ino-3- ( 4-clorofenil) propilamino ) tiazol-5-i I ) benzo[ d]oxazol-2 (3H) -ona. N-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometi) fenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) -4-«metilamino) metil) tiazol-2-amina, 6- (2- ( (S) -2-amino-3- ( 4- (trifluorometil) fenil) propilam ino ) tiazol-5-i I) -1-metil-1 H-benzo[ d]imldazol-2 (3H ) -ona, 6- (2- ( (S ) -2 -ami no-3-4- (trifluorometil) feni I) propilamino) -4. (metoxi metil) tiazol-5-il) -1-metil-1 H -benzol d]im idazol-2 (3H)

ona, 6- (2-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) -4- (metoximetil) tiazol-5-il) benzo[d]oxazol-2 (3H) -ona, 2-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) -5- (2-oxoindolin-5-il) tiazol-4-carbonitrilo, 2- ( (S ) -2-amino-3- ( 4- (trifluorometil) fenil) propilamino ) -5- (3-metil-2-oxo-2, 3-dihidro-1 H-benzo[ dJimidazol-5-i l) tiazol-4

carbonitrilo, 2-«S) -2-amino-3 (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) -5- (isoquinolin-6-il) tiazol-4-carbonitrilo, N-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (ftalazin-6-il) tiazol-2-amina, 6- ( 2- ( (S ) -2-amlno-3- ( 4- (trifluorometil) fenil) propilamino ) tiazol-5-il) ftalazin-1-ol, N-«S) -2-amino-3- (3-clorofenil) propil) -5- (isoquinolin-6-il) tiazol-2-amina, 5- (2- ( (S) -2-amino-3- ( 4-metoxifenil) propilamino ) tiazol-5-il) indolí n-2-ona, N-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -5- (1 , 6-naftiridln-2-il) tiazol-2-amina, 5- (2-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) -4- (metoximetil) tiazol-5-il) indolin-2-ona, 5- (2-«S) -2-amlno-3-fenilpropilamino) tiazol-5-il) -3-metiIIndolin-2-ona, N-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propil) -4- (metoximetil) -5- (1 , 6-naftiridin-2-il) tiazol-2-amina, 5- (2-«S) -2-amino-3- (1 H-indol-3-il) propilamino) tiazol-5-il) indolin-2-ona, 6- (2-«S) -2-amino-3- (4- (trifluorometil) fenil) propilamino) tiazol-5-il) isoquinolin-3-amina, 6- (2- ( (S ) -2-ami no-3- ( 4-cl orofenil) propilamino ) tiazol-5-il) i soqui nolin-3-amina, 6- (2- ( (S ) -2-amino-3- ( 4-metoxifeni I) propilami no ) tiazol-5-i I) benzo