Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.

Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I,

en la que

R1 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R3 representa un saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene el grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o R3 representa un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o R3 representa un resto -NR4R5,

R4 y R5 idéntico o diferente, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene el grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unir por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO2-R6-; o un resto -NR7R8, con la condición de que R4 y R5 no representen en forma idéntica hidrógeno;

R6 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; a saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene un grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico y/o unir por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado;

R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene un grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo 30 alquileno lineal o ramificado;

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este,

como un medicamento para la administración en una dosis diaria en una cantidad de 1 a 2000 miligramos de sustancia activa durante una o varias ingestas por día, en el que el medicamento contiene uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables.

Compuestos de pirazolina sustituida, su preparación y uso como medicamentos.

La presente invención se refiere a compuestos de pirazolina sustituidas, procedimientos para su preparación, medicamentos que comprenden estos compuestos así como su uso para la preparación de un medicamento para el tratamiento de seres humanos y animales.

Los cannabinoides son compuestos, que derivan de la planta cannabis sativa que se conoce comúnmente como marihuana. El compuesto químico más activo de los cannabinoides naturales es tetrahidrocanabinol (THC) , en particular Δ9-THC.

Estos cannabinoides naturales así como sus análogos sintéticos promueven sus efectos fisiológicos por medio de la unión a receptores acoplados con G específicos, los llamados receptores cannabinoides.

En la actualidad, se han identificado y clonado dos tipos distintos de receptores que se unen tanto a los cannabinoides naturales como sintéticos. Estos receptores, que se denominan CB1 y CB2 están involucrados en una variedad de procesos fisiológicos o fisiopatológicos en los seres humanos y animales, por ejemplo procesos relacionados con el sistema nervioso central, sistema inmunitario, sistema cardiovascular, sistema endocrino, sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o a la reproducción, como se describe por ejemplo en Hollister, Pharm. Rev. 38, 1986, 1-20; Reny y Singha, Prog. Drug. Res., 36, 71-114, 1991; Consroe y Sandyk, in Marijuana/Cannabinoids, Neurobiology y Neurophysiology, 459, Murphy L. y Barthe A. Eds., CRC Press, 1992.

En consecuencia, los compuestos, que tienen una alta afinidad de unión para estos receptores cannabinoides y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o tratamiento de trastornos relacionados con el receptor cannabinoide.

En particular, el receptor CB está involucrado en muchos trastornos diferentes relacionados con la ingesta de alimentos tales como bulimia u obesidad, que incluyen la obesidad asociada con la diabetes tipo II (diabetes no dependiente de insulina) y en consecuencia, los compuestos adecuados para regular este receptor se pueden usar en la profilaxis y/o el tratamiento de estos trastornos.

En consecuencia, fue un objeto de la presente invención proporcionar nuevos compuestos para usar como sustancias activas en los medicamentos. En particular, estas sustancias activas deben ser adecuadas para la modulación de los receptores cannabinoides, más particularmente para la modulación de los receptores cannabinoides 1 (CB1) .

Dicho objetivo se obtuvo mediante la provisión de los compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I que se proporcionan a continuación, sus estereoisómeros, correspondientes sales y correspondientes solvatos de estos.

Se ha hallado que estos compuestos tienen una alta afinidad por los receptores cannabinoides, en particular por el receptor CB1, y que ellos actúan como moduladores por ejemplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas en estos receptores. En consecuencia son adecuados para la profilaxis y/o tratamiento de varios trastornos relacionados con el sistema nervioso central, el sistema inmunitario, el sistema cardiovascular, el sistema endocrino, el sistema respiratorio, el tracto gastrointestinal o reproducción en los seres humanos y/o animales, preferentemente seres humanos que incluyen lactantes, niños y adultos.

En consecuencia, en uno de sus aspectos la presente invención se refiere a los compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I,

en la que R1 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, R2 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R3 representa un resto -NR4R5,

R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido, o un opcionalmente al menos un grupo fenilo mono-sustituido, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1, 2, 5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, que se puede condensar con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado, un resto -SO2-R6, o un resto -NR7R8,

R6 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico, o un opcionalmente al menos un grupo mono-sustituido fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1, 2, 5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, que puede ser condensado con a sistema anular mono

o policíclico y/o unido por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno, un radical alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido, o un opcionalmente al menos grupo mono- sustituido fenilo, naftilo, tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, imidazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[1, 2, 5]-tiodiazolilo, benzo[b]tiofenilo, benzo[b]furanilo, imidazo[2, 1-b]tiazolilo, triazolilo o pirazolilo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado,

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, preferentemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este, por lo cual se aplican las siguientes condiciones (avisos legales) para los compuestos de pirazolina de fórmula general I dados anteriormente:

que R4 y R5 no representan ambos un átomo de hidrógeno, y

que si uno de los residuos R4 y R5 representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo, que está opcionalmente al menos mono-sustituido con un grupo alcoxi, un átomo de halógeno o un grupo fenilo, el otro de los residuos R4 y R5 no representan un grupo pirid-2-ilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 5, un grupo pirid-5-ilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 2, un grupo pirimid-5-ilo, que está opcionalmente mono-sustituido en las posiciones 2, un grupo pirazin-5-ilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 2, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 5, un grupo tien-2-ilo, que está opcionalmente al menos mono-sustituido en la posición 4, un grupo bencilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenetilo, que está opcionalmente mono-sustituido en la posición 4 del anillo, un grupo fenilo opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido, un grupo fenilo di-sustituido, en el que los dos sustituyentes juntos forman una cadena -OCH2O-, -OCH2CH2O- o -CH2CH2O-, que está opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno o uno o dos grupos metilo, un resto -NH-fenilo, en el que el grupo fenilo puede estar mono-sustituido en la posición 4, y

que si uno de los residuos R4 y R5 representa un grupo alquinilo, el otro de los residuos R4 y R5 no representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido en la posición 4.

El documento WO2002/80909 desvela derivados de pirazolina que... [Seguir leyendo]

1. Composición farmacéutica que contiene al menos un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I,

en la que

R1 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R2 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido;

R3 representa un saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene el grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o R3 representa un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o R3 representa un resto -NR4R5,

R4 y R5 idéntico o diferente, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un radical saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene el grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unir por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO2-R6-; o un resto -NR7R8, con la condición de que R4 y R5 no representen en forma idéntica hidrógeno;

R6 representa un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; a saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene un grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico y/o unir por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado;

R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro del anillo que contiene un grupo cicloalifático, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo alquileno lineal o ramificado;

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este,

como un medicamento para la administración en una dosis diaria en una cantidad de 1 a 2000 miligramos de sustancia activa durante una o varias ingestas por día, en el que el medicamento contiene uno o más portadores o excipientes fisiológicamente aceptables.

2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, - (C=O) -R’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NH2, NHR’, NR’R’’, - (C=O) -NH2, (C=O) -NHR’ y - (C=O) -NR’R’’ por lo que R’ y R" para cada sustituyente independientemente representan alquilo C1-6 lineal o ramificado, o R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, o R1 representa un grupo fenilo, que está

mono-sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

3. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, caracterizada porque R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, - (C=O) -R’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NH2, NHR’, NR’R’’, - (C=O) -NH 2, (C=O) -NHR’ y - (C=O) -NR’R’’, por lo cual R’ y opcionalmente R" para cada sustituyente independientemente representan alquilo C1-6 lineal o ramificado, o R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, o R2 representa un grupo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de cloro en su posición 2- y 4.

4. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-3, caracterizada porque R3 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos como miembro del anillo que contiene un heteroátomo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido, o R3 representa un opcionalmente al menos un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-sustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos un sistema anular mono o policíclico mono-sustituido, o R3 representa un resto -NR4R5, o R3 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado, opcionalmente al menos uno monosustituido, opcionalmente como miembro del anillo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, que puede ser condensado con opcionalmente al menos un sistema anular mono o policíclico mono-sustituido, o R3 representa un resto -NR4R5, o R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, por lo cual cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o R3 representa un resto -NR4R5.

5. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-4, caracterizada porque R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos un sistema anular mono o policíclico monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2) ; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, o uno de estos residuos R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno el otro de estos residuos R4 y R5 representa un opcionalmente al menos un grupo cicloalifático C3-8, saturado o insaturado mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros monosustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, o R4 y R5, idénticos o diferentes, cada uno representa un grupo alquilo C1-6, o uno de estos residuos R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R4 y R5 representa un opcionalmente al menos grupo pirrolidinilo mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo piperidinilo mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo piperazinilo mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo triazolilo mono-sustituido; un resto SO2-R6; o un resto -NR7R8, o R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo secbutilo o un grupo ter-butilo.

6. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-5, caracterizada porque R6 representa un grupo alifático C1-6 lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que puede ser condensado con a sistema anular mono o policíclico; o un opcionalmente grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros al menos mono-sustituido, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico y/o unido por medio de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2) , o R6 representa un grupo alquilo C1-6; un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico; o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6.

7. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-6, caracterizada porque R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-6 no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos mono-sustituido; un saturado o insaturado, opcionalmente al menos un grupo cicloalifático C3-8 mono-sustituido, opcionalmente al menos que contiene un heteroátomo como miembro del anillo, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico monosustituido; o un opcionalmente al menos grupo arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros mono-sustituido, que puede ser condensado con un opcionalmente al menos sistema anular mono o policíclico mono-sustituido y/o unido por medio de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2) , preferentemente R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; o un radical alquilo C1-6.

8. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 7

en la que R1 representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, en su posición 4,

R2 representa un anillo fenilo, que es di-sustituido con dos átomos de halógeno, en su posición 2 y 4,

R3 representa un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un resto -NR4R5,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto SO2-R6; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo, por lo que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C1-6 idénticos o diferentes, y

R6 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser 10 idénticos o diferentes,

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.

9. Composición farmacéutica de acuerdo con una o más reivindicaciones 1 a 8 seleccionados del grupo que consiste en: N-piperidinil-5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, [1, 2, 4]triazol-4-il-amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) 4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico. (4-metil-piperazin-1-il) -amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-320 carboxílico, dietilamida del ácido 5- (4-Cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, [5- (4-Cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona, N-[5- (4-Cloro-fenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida, opcionalmente en la forma de un correspondiente N-óxido, una correspondiente sal o un correspondiente solvato.

10. Procedimiento para la fabricación de compuestos de pirazolina sustituida de fórmula general I de acuerdo con uno o más reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque al menos un compuesto benzaldehído de fórmula general II

en el que R1 tiene el significado de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-9, se hace reaccionar con un compuesto piruvato de fórmula general (III)

en la que G representa un grupo OR siendo R un radical alquilo C1-6 ramificado o no ramificado o G representa un grupo O-K siendo K un catión, para dar un compuesto de fórmula general (IV)

en la que R1 tiene el significado dado anteriormente, que está opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado, y que se hace reaccionar con una fenil hidrazina opcionalmente sustituida de fórmula general (V)

o una correspondiente sal de este, en la que R2 tiene el significado de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-9, bajo atmósfera inerte, para dar un compuesto de fórmula general (VI)

en la que R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente, que está opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado, y opcionalmente transferido bajo atmósfera inerte a un compuesto de fórmula general (VII) por medio de 10 la reacción con un gente de activación

En la que los sustituyentes R1 y R2 tienen el significado dado anteriormente y A representa un grupo saliente, dicho compuesto está opcionalmente aislado y/o opcionalmente purificado, y al menos un compuesto de fórmula general

(VI) se hace reaccionar con un compuesto de fórmula general R3H, en la que R3 representa un resto -NR4R5,

teniendo R4 y R5 el significado de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-9, bajo atmósfera inerte para dar un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I, en el que R3 representa un resto -NR4R5,

o al menos un compuesto de fórmula general (VII) se hace reaccionar con un compuesto de la fórmula general R3H, en la que R3 tiene el significado de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-9 bajo atmósfera inerte para dar un

compuesto de fórmula general (I) de acuerdo con una o más reivindicaciones 1-9, que está opcionalmente aislado y/u opcionalmente purificado.

11. Medicamento que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituida de fórmula general I definido en una o más reivindicaciones 1 a 9 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, en el que el medicamento está adaptado para administración parenteral, para administración oral, para administración tópica o para administración por medio de un supositorio.

12. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el medicamento que se puede administrar por vía oral está en la forma de comprimidos, gránulos, cápsulas, pastillas, soluciones acuosas u oleosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo secas apropiadas para la reconstitución con agua u otro medio líquido adecuado antes de usar.

13. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula general I

en el que

R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,

R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,

R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, por lo que cada uno de estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C1-6, o R3 representa un resto -NR4R5,

uno de los residuos R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de los residuos R4 y R5 representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo piperidinilo mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo piperazinilo mono-sustituido; un opcionalmente al menos grupo triazolilo monosustituido; un resto -SO2R6; o un resto -NR7R8, o R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo ter-butilo,

R6 representa un grupo alquilo C1-6; un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos mono-sustituido, que puede ser condensado con un sistema anular mono o policíclico; o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, y

R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6 opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.

14. Medicamento de acuerdo con la reivindicación 11 o 12, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula general I

en lal que

R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, - (C=O) -R’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NH2, NHR’, NR’R’’, - (C=O) -NH2, - (C=O) -NHR’ y - (C=O) -NR’R’’, a través del cual R’ y R" en cada aparición independientemente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, - (C=O) -R’, SH, SR’, SOR’, SO2R’, NH2, NHR’, NR’R’’, - (C=O) -NH2, - (C=O) -NHR’ y ~ (C=O) -NR’R’’, por lo que R’ y R" en cada aparición independientemente representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R3 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, por el cual dicho grupo cicloalifático C3-8 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6 lineal o ramificado, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN, CH2F, CHF2, CF3 y oxo (=O) y por el cual dicho grupo cicloalifático C3-8 puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros anulares, o R3 representa un resto -NR4R5,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto SO2R6; un grupo cicloalifático C 3-8 saturado o insaturado, por lo que dicho grupo cicloalifático C3-8 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, OH, F, Cl, Br, I, CN CH2F, CHF2, CF3 y oxo (=O) y por lo que dicho grupo cicloalifático C3-8 puede contener 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en N, O y S como miembros anulares, y

R6 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxi C1-6 lineal o ramificado, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, - (C=O) -R’, SH, SR’. SOR’, SO2R’, NH2, NHR’, NR’R’’, (C=O) -NH2, - (C=O) -NHR’ y ~ (C=O) -NR’R’’, por lo que R’ y R" en cada aparición independientemente representan a grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.

15. Medicamento de acuerdo con una o más reivindicaciones 11, 12 o 14, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula general I

en la que

R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,

R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 o 5 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,

R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, por lo que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más de los grupos alquilo C1-6, o R3 representa un resto -NR4R5,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto -SO2-R6; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; por el cual cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6 idénticos o diferentes, y

R6 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser idénticos o diferentes,

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.

16. Medicamento de acuerdo con una o más reivindicacione.

11. 15, caracterizado porque comprende al menos un compuesto de fórmula general I

en la que

R1 representa un anillo fenilo, que está mono-sustituido con un átomo de halógeno, en su posición 4,

R2 representa un anillo fenilo, que está di-sustituido con dos átomos de halógeno, en su posición 2 y 4,

R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR4R5,

R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,

R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto -SO2-R6; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; o un grupo triazolilo por lo que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más, grupos alquilo C1-6 idénticos o diferentes, y

R6 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que puede ser idénticos o diferentes, opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o un correspondiente N-óxido de este, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.

17. Medicamento de acuerdo con una o más reivindicacione.

11. 16, caracterizado porque comprende al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

N-piperidinil-5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, [1, 2.

4. 4]-triazol-4-ilamida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

(4-metil-piperazin-1-il) -amida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3carboxílico,

dietilamida del ácido 5- (4-cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico,

[5- (4-Cloro-fenil) -1- (2, 4-dicloro-fenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona,

N-[5- (4-Cloro-fenil) -1- (2, 4-diclorofenil) -4, 5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida,

opcionalmente en la forma de a correspondiente N-óxido, una correspondiente sal o una correspondiente solvato.

18. Medicamento de acuerdo con una o más reivindicaciones 11-17 para la modulación de 18. receptores cannabinoides, preferentemente receptores cannabinoides 1 (CB1) , para el profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos de la ingesta de alimentos, bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina) ; abuso y/o adición al alcohol, abuso de nicotina y/o adicción de nicotina, abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de medicamentos y/o adicción de medicamentos;

cáncer o para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata o para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipos de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata;

trastornos óseos, o osteoporosis (por ejemplo osteoporosis asociado con una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales, o envejecimiento) , enfermedad ósea asociada al cáncer o enfermedad del Paget de hueso; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelares, trastornos espinocerebelares, trastornos cognitivos, trauma craneano, trauma cefálico, accidente cerebrovascular ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblor, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, disquinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducido por medicamentos, distonía, shock endotoxémico, shock hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir el tránsito intestinal.

19. Uso de al menos un compuesto de pirazolina sustituida definido en una de las reivindicaciones 1-9 y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores cannabinoides, preferentemente receptores cannabinoides 1 (CB 1) , para la profilaxis y/o tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, trastornos del sistema inmunitario, trastornos del sistema cardiovascular, trastornos del sistema endocrino, trastornos del sistema respiratorio, trastornos del tracto gastrointestinal o trastornos reproductivos, en el que el trastorno se selecciona del grupo que consiste en trastornos de la ingesta de alimentos, bulimia, anorexia, caquexia, obesidad, diabetes mellitus tipo II (diabetes mellitus no dependiente de insulina) ; psicosis; abuso del alcohol y/o adición al alcohol, abuso de nicotina y/o adicción de nicotina, abuso de drogas y/o adicción a drogas y/o abuso de medicamentos y/o adicción de medicamentos;

cáncer, o para la profilaxis y/o tratamiento de uno o más tipo de cáncer seleccionados del grupo que consiste en cáncer de cerebro, cáncer de hueso, cáncer de labios, cáncer de boca, cáncer esofágico, cáncer de estómago, cáncer de hígado, cáncer de vejiga, cáncer de páncreas, cáncer de ovario, cáncer cervical, cáncer de pulmón, cáncer de mama, cáncer de piel, cáncer de colon, cáncer intestinal y cáncer de próstata;

trastornos óseos, u osteoporosis (por ejemplo, osteoporosis asociados con una predisposición genética, deficiencia de hormonas sexuales, o envejecimiento) , enfermedad ósea asociada al cáncer o enfermedad del Paget del hueso; esquizofrenia, ansiedad, depresión, epilepsia, trastornos neurodegenerativos, trastornos cerebelares, trastornos espinocerebelares, trastornos cognitivos, trauma craneano, trauma cefálico, accidente cerebrovascular, ataques de pánico, neuropatía periférica, glaucoma, migraña, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Raynaud, trastornos de temblor, trastornos compulsivos, demencia senil, trastornos tímicos, disquinesia tardía, trastornos bipolares, trastornos del movimiento inducido por medicamentos, distonía, shock endotoxémico, shock hemorrágico, hipotensión, insomnio, trastornos inmunológicos, placas escleróticas, vómitos, diarrea, asma, trastornos de la memoria, prurito, dolor, o para la potenciación del efecto analgésico de analgésicos narcóticos y no narcóticos, o para influir en el tránsito intestinal

20. El compuesto

opcionalmente en la forma de uno de los estereoisómeros, enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en la forma de una mezcla de al menos dos de los estereoisómeros, enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier relación de mezcla, o una correspondiente sal de este, o un correspondiente solvato de este.