Compuesto según la fórmula estructural (V):

incluyendo sales,

hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C5-C15) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, y heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 10 iguales o diferentes;

R4 es

cada W es, independientemente del otro, -CR31R31-;

X se selecciona del grupo que consiste en -N- y -CH-;

Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre sí del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, - SONR36-, -NH-, y -NR35-;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3), perhaloalquiloxilo (C1-C3), -NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, - C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, - SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc y - [NHC(NH)]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alcanilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3), perhaloalquiloxilo (C1-C3), -NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3), perhaloalquilo (C1-C3), -CN, -NC, -OCN, -SCN, - NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)20Rd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc; -OS(O)Rd, -OS(O)2 d, -OS(O)2ORd, -

OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, -OC(O)ORd, - SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, - [NHC(O)]nNRcRc y -[NHC(NH)]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Ra, Rb, Ra sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -ORa sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m- Rb, -S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHR8)m-Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)mRb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, -C(O)NHE05857021

(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH- (CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m-Rb, -NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)mRb]2, -NHC( O)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb y -NH-(CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb;

cada R31 es, independientemente de los demás, hidrógeno o alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

cada R35 se selecciona independientemente del otro del grupo que consiste en hidrógeno y R8, o, alternativamente, los dos grupos R35 se toman juntos para formar un grupo oxo (=O) o =NR38;

cada R36 se selecciona independientemente de los demás del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo (C1-C6);

R38 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) y arilo (C5-C14);

cada Ra se selecciona independientemente de los demás del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6), cicloalquilo (C3-C8), cicloalquilalquilo (C4-C11), arilo (C5-C10), arilalquilo (C6-C16), heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Rb se selecciona independientemente de los demás del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxilo (C1- C3), =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, - S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, - C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NR8)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, - OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NR)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NRaC(O)]nORd, - [NHC(O)]nNRcRc, -[NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc y -[NRaC(NRa)]nNRcRc;

cada Rc es, independientemente de los demás, Ra, o, alternativamente, cada Rc se toma junto con el átomo de nitrógeno al que está unido para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los heteroátomos adicionales iguales o diferentes y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 o Rb iguales o diferentes;

cada Rd es, independientemente de los demás, Ra;

cada m es, independientemente de los demás, un número entero desde 1 hasta 3;

cada n es, independientemente de los demás, un número entero desde 0 hasta 3; y es un número entero desde 1 hasta 6.

Compuestos de espiro-2, 4-pirimidindiamina y sus usos 1. Referencia cruzada a solicitudes relacionadas Esta solicitud reivindica el beneficio en virtud de la disposición 35 U.S.C. § 119 (e) de la solicitud con número de serie 60/630.808, presentada el 24 de noviembre de 2004.

2. Campo La presente invención se refiere de manera general a compuestos de espiro-2, 4-pirimidindiamina, composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, productos intermedios y métodos sintéticos de preparación de los compuestos y los compuestos y composiciones para su uso en una variedad de contextos, tales como en el tratamiento o la prevención de enfermedades autoinmunitarias y/o los síntomas asociados con las mismas.

3. Antecedentes La reticulación de receptores de Fc, tales como el receptor de alta afinidad para IgE (FcεRI) y/o el receptor de alta afinidad para IgG (FcγRI) , activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos acontecimientos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores formados previamente de reacciones de hipersensibilidad anafilácticas de tipo I (inmediatas) , tales como histamina, a partir de sitios de almacenamiento en gránulos a través de desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF) , que desempeñan importantes papeles en reacciones inflamatorias. Los mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan tras la reticulación de receptores de Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.

La (s) cascada (s) de señalización activada (s) por la reticulación de receptores de Fc tales como FcεRI y/o FcγRI comprende (n) un ensayo de proteínas celulares. Entres los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una importante tirosina cinasa implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores FcεRI y/o FcγRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es la cinasa Syk (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362 para una revisión) .

Puesto que los mediadores liberados como resultado de la reticulación de receptores FcsRI y FeγRI son responsables de, o desempeñan importantes papeles en, la manifestación de numerosos acontecimientos adversos, la disponibilidad de compuestos que puedan inhibir la (s) cascada (s) de señalización responsable (s) de su liberación sería altamente deseable. Además, debido al papel crítico que desempeña la cinasa Syk en estas y otras cascadas de señalización de receptores, la disponibilidad de compuestos que puedan inhibir la cinasa Syk también sería altamente deseable.

4. Sumario En un aspecto, la presente invención proporciona compuestos de espiro-2, 4-pirimidindiamina novedosos que, tal como se comentará en más detalle a continuación, tienen una miríada de actividades biológicas. Los compuestos comprenden generalmente un "núcleo" de 2, 4-pirimidindiamina que tiene la siguiente estructura y la convención de numeración:

Los compuestos descritos en el presente documento están sustituidos en el nitrógeno de C2 (N2) y nitrógeno de C4 (N4) para formar dos aminas secundarias y opcionalmente están adicionalmente sustituidos en una o más de las siguientes posiciones: la posición C5 y/o la posición C6. El sustituyente en N2, así como los sustituyentes opcionales en las otras posiciones, distintas de N4, pueden oscilar ampliamente en carácter y propiedades fisicoquímicas, tal como se comentará en más detalle a continuación. El sustituyente en N4 contendrá un grupo espiro-heterocíclico tal como se describe más adelante.

Los sustituyentes en las posiciones N2, N4, C5 y/o C6, así como los ligadores opcionales, pueden estar adicionalmente sustituidos con uno o más de los grupos sustituyentes iguales o diferentes. La naturaleza de estos grupos sustituyentes puede variar ampliamente. Los ejemplos no limitativos de grupos sustituyentes adecuados incluyen alquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, arilos mono o policíclicos, heteroalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, heteroarilos mono o policíclicos, halos, haloalquilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, hidroxilos, oxos, tioxos, alcoxilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, haloalcoxilos ramificados, de cadena lineal o cíclicos, trifluorometoxilos, ariloxilos mono o policíclicos, heteroariloxilos mono o policíclicos, éteres, alcoholes, sulfuros, tioéteres, sulfanilos (tioles) , iminas, azos, azidas, aminas (primarias, secundarias y terciarias) , nitrilos (cualquier isómero) , cianatos (cualquier isómero) , tiocianatos (cualquier isómero) , nitrosos, nitros, diazos, sulfóxidos, sulfonilos, ácidos sulfónicos, sulfamidas, sulfonamidas, ésteres sulfámicos, aldehídos, cetonas, ácidos carboxílicos, ésteres, amidas, amidinas, formadinas, aminoácidos, acetilenos, carbamatos, lactonas, lactamas, glucósidos, gluconuridos, sulfonas, cetales, acetales, tiocetales, oximas, ácidos oxámicos, ésteres oxámicos, etc., y combinaciones de estos grupos. Los grupos sustituyentes que portan funcionalidades reactivas pueden estar protegidos o no protegidos, tal como se conoce bien en la técnica.

Los compuestos de espiro-2, 4-pirimidindiamina descritos en el presente documento son compuestos según la fórmula estructural (V) :

incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos de los mismos, en los que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C5-C15) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes) y heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R4

25 es

cada W es, independientemente del otro, -CR31R31-;

X se selecciona del grupo que consiste en -N- y -CH-;

Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre sí del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SONR36-, -NH-, y -NR35- ;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3) , perhaloalquiloxilo (C1-C3) , -NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , -CN, -NC, -OCN, -SCN, NO, NO2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc; -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) NRcRc, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -OC (O) Rd, -SC (O) Rd, -OC (O) ORd, -SC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -SC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -SC (NH) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc y -[NHC (NH) ]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes) , arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros 45 opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alcanilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3) , perhaloalquiloxilo (C1-C3) , NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, NO2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc; -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) NRcRc, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -OC (O) Rd, -SC (O) Rd, -OC (O) ORd, -SC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -SC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -SC (NH) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc y -[NHC (NH) ]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes) , arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido... [Seguir leyendo]

1. Compuesto según la fórmula estructural (V) :

incluyendo sales, hidratos, solvatos y N-óxidos del mismo, en el que:

R2 se selecciona del grupo que consiste en arilo (C5-C15) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 10 iguales o diferentes, y heteroarilo de 5 a 15 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R4 es cada W es, independientemente del otro, -CR31R31-;

X se selecciona del grupo que consiste en -N- y -CH-;

Y y Z se seleccionan cada uno independientemente entre sí del grupo que consiste en -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SONR36-, -NH-, y -NR35-;

R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3) , perhaloalquiloxilo (C1-C3) , -NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S (O) Rd, S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc; -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) NRcRc, -OS (O) 2NRcRc, C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -OC (O) Rd, -SC (O) Rd, -OC (O) ORd, -SC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -SC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -SC (NH) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc y [NHC (NH) ]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alcanilo (C1-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, alquinilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y alquenilo (C2-C4) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, -ORd, -SRd, haloalquiloxilo (C1-C3) , perhaloalquiloxilo (C1-C3) , -NRcRc, halógeno, haloalquilo (C1-C3) , perhaloalquilo (C1-C3) , -CN, -NC, -OCN, -SCN, 40 NO, -NO2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 20Rd, -S (O) NRcRc; -S (O) 2NRcRc; -OS (O) Rd, -OS (O) 2d, -OS (O) 2ORd, -OS (O) NRcRc, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -OC (O) Rd, -SC (O) Rd, -OC (O) ORd, -SC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -SC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -SC (NH) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, [NHC (O) ]nNRcRc y -[NHC (NH) ]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes, arilalquilo (C6-C16) opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o 45 diferentes, heteroarilo de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los grupos R8 iguales o diferentes;

R8 se selecciona del grupo que consiste en Ra, Rb, Ra sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -ORa 50 sustituido con uno o más de Ra o Rb iguales o diferentes, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O- (CHR8) m-Rb, -O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH

(CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -NH[ (CH2) mRb], -N