Compuestos de bencenosulfonanilida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

Compuestos de bencenosulfonanilida de fórmulas I y I' **Fórmula**

en los que

R1 es hidrógeno o metilo;

R2 es hidrógeno o metilo;

R3 hidrógeno, flúor, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado;

R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado

R5 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado; y

R6 es hidrógeno, flúor o cloro;

y sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

Compuestos de bencenosulfonanilida apropiados para tratar trastornos que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

Antecedentes de la invención La presente invención se refiere a compuestos de bencenosulfonanilida novedosos. Los compuestos poseen propiedades terapéuticas valiosas y son apropiados, en particular, para tratar enfermedades que responden a la modulación del receptor de serotonina 5-HT6.

La serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT) , un neurotransmisor de monoamina y una hormona local, se forma mediante la hidroxilación y descarboxilación del triptofano. La mayor concentración se encuentra en las células enterocromafines del tubo digestivo, estando el resto presente predominantemente en plaquetas y en el sistema nervioso central (CNS) . La 5-HT está implicada en una gran cantidad de rutas fisiológicas y fisiopatológicas. En la periferia, contrae varios músculos lisos e induce vasodilatación dependiente del endotelio. En el CNS, se cree que participa en una amplia gama de funciones, incluyendo el control del apetito, el humor, la ansiedad, las alucinaciones, el sueño, los vómitos y la percepción del dolor.

Las neuronas que secretan 5-HT se denominan serotoninérgicas. La función de 5-HT se ejerce tras su interacción con neuronas específicas (serotoninérgicas) . Hasta el momento, se han identificado siete tipos de receptores de 5-HT: 5-HT1 (con los subtipos 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT1E y 5-HT1F) , 5-HT2 (con los subtipos 5-HT2A, 5-HT2B y 5-HT2C) , 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5 (con los subtipos 5-HT5A y 5-HT5B) , 5-HT6 y 5-HT7. La mayoría de estos receptores están acoplados a proteínas G que afectan a las actividades de o bien adenilato ciclasa o bien fosfolipasa Cy.

Los receptores 5-HT6 humanos están acoplados positivamente a adenilil ciclasa. Se distribuyen por todas las regiones límbica, estriada y cortical del cerebro y muestran una alta afinidad por antipsicóticos.

Se espera que la modulación del receptor 5-HT6 por sustancias apropiadas mejore determinados trastornos incluyendo disfunciones cognitivas, tales como un déficit de memoria, cognición y aprendizaje, asociado en particular con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y alteración cognitiva leve, trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad, trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del movimiento o motores, tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano) , trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, determinados trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con neurodegeneración, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o craneal y lesiones craneales, tales como hidrocefalia, enfermedades de adicción y obesidad.

En los documentos WO 96/027081, WO 00/12623, WO 00/12073, US 2003/0069233, WO 02/08179 y WO 02/92585 se dan a conocer determinados compuestos de bencenosulfonanilida que tienen actividad antagonista del receptor 5HT6 y sugieren el uso de estos compuestos para el tratamiento de trastornos médicos que son susceptibles al tratamiento con antagonistas del receptor 5HT6 tales como determinados trastornos del CNS, drogadicción, ADHD, obesidad y diabetes tipo II. En el documento WO 2008087123 se sugieren compuestos que tienen actividad antagonista del receptor 5HT6 para prevenir la recaída en la adicción.

Sin embargo, hay todavía una necesidad en curso de proporcionar compuestos que tengan alta afinidad por el receptor 5-HT6 y que muestren una alta selectividad por dicho receptor. En particular, los compuestos deben tener una baja afinidad por receptores adrenérgicos, tales como el receptor α1-adrenérgico, receptores de histamina, tales como el receptor H1, y receptores dopaminérgicos, tales como el receptor D2, con el fin de evitar o reducir efectos secundarios considerables asociados con la modulación de estos receptores, tales como hipotensión postural, taquicardia refleja, potenciación del efecto antihipertensivo de prazosina, terazosina, doxazosina y labetalol o mareos asociados con el bloqueo del receptor α1-adrenérgico, aumento de peso, sedación, somnolencia o potenciación de drogas depresoras del sistema nervioso central asociada con el bloqueo del receptor H1, o trastorno del movimiento extrapiramidal, como por ejemplo distonía, parkinsonismo, acatisia, discinesia tardía o síndrome del conejo, o efectos endocrinos, tales como elevación de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, cambios menstruales, disfunción sexual masculina) asociados con el bloqueo del receptor D2.

Un objeto de la presente invención es proporcionar compuestos que tienen una alta afinidad y selectividad por el receptor 5-HT6, permitiendo así el tratamiento de trastornos relacionados con o que se ven afectados por el receptor 5-HT6.

Los compuestos también deben tener un buen perfil farmacológico, por ejemplo una buena biodisponibilidad y/o una buena estabilidad metabólica.

Sumario de la invención Se ha encontrado ahora que los compuestos de bencenosulfonamida de las fórmulas (I) y (I') definidas en el presente documento, sus sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos muestran una unión selectiva al receptor 5-HT6 en un grado sorprendente e inesperado. Por tanto, la presente invención se refiere a los compuestos de las fórmulas (I) y (I')

en los que R1 es hidrógeno o metilo R2 es hidrógeno o metilo R3 hidrógeno, flúor alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado;

R4 es hidrógeno, alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado;

R5 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro;

y a las sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de bencenosulfonanilida de las fórmulas (I) o (I') y/o al menos una sal de adición de ácido de (I) o (I') fisiológicamente tolerada y/o al menos un N-óxido de (I) o (I') , cuando sea apropiado, junto con vehículos y/o sustancias auxiliares fisiológicamente aceptables.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de bencenosulfonanilida de las fórmulas (I) o (I') y/o sales de adición de ácidos del mismo fisiológicamente toleradas y/o al menos un N-óxido de (I) o (I') , para preparar una composición farmacéutica, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.

Los compuestos son ligandos selectivos del receptor 5-HT6. Por tanto, los compuestos son particularmente apropiados para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, enfermedades de adicción u obesidad, ya que es probable que estos trastornos y enfermedades respondan a la influencia por los ligandos del receptor 5-HT6.

Descripción detallada de la invención Las enfermedades que son susceptibles al tratamiento con un compuesto de bencenosulfonanilida de las fórmulas (I) y (I') incluyen, por ejemplo, trastornos y enfermedades del sistema nervioso central, en particular disfunciones cognitivas, tales como por ejemplo déficit de memoria, cognición y aprendizaje, en particular asociados con la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo relacionado con la edad y deterioro cognitivo leve, trastorno de déficit de atención/síndrome de hiperactividad (ADHD) , trastornos de la personalidad, tales como esquizofrenia, en particular déficits cognitivos relacionados con esquizofrenia, trastornos afectivos tales como depresión, ansiedad y trastornos obsesivos-compulsivos, trastornos del movimiento o motores tales como enfermedad de Parkinson y epilepsia, migraña, trastornos del sueño (incluyendo perturbaciones del ritmo circadiano) , trastornos de la alimentación, tales como anorexia y bulimia, ciertos trastornos gastrointestinales tales como síndrome del intestino irritable, enfermedades asociadas con neurodegeneración, tales como accidente cerebrovascular, traumatismo medular o craneal y lesiones craneales, incluyendo hidrocefalia, drogadicción y obesidad.

Según la invención, se usa al menos un compuesto de bencenosulfonanilida de las fórmulas generales (I) o (I')... [Seguir leyendo]

1. Compuestos de bencenosulfonanilida de fórmulas I y I'

en los que R1 es hidrógeno o metilo; R2 es hidrógeno o metilo; R3 hidrógeno, flúor, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado; R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4 o alquilo C1-C4 fluorado R5 es hidrógeno, flúor, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado; y R6 es hidrógeno, flúor o cloro; y sales de adición de ácidos fisiológicamente toleradas y los N-óxidos de los mismos.

2. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R1 es hidrógeno.

3. Compuestos según la reivindicación 1, en los que R2 es hidrógeno.

15 4. Compuestos según las reivindicaciones 1 ó 2, en los que R2 es metilo.

5. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R3 es metoxilo.

6. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R3 es hidrógeno o flúor.

7. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R4 es hidrógeno o alquilo C1-C2.

8. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R5 es hidrógeno.

20 9. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en los que R5 es metoxilo o difluorometoxilo.

10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que R6 es hidrógeno.

11. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en los que R5 y R6 son hidrógeno, R3 se selecciona del grupo que consiste en alcoxilo C1-C2 y alcoxilo C1-C2 fluorado y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno o alquilo C1-C2.

12. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en los que se cumplen una o más de las siguientes condiciones a) , b) , c) o d) :

a) R5 se selecciona del grupo que consiste en flúor, alquilo C1-C2, alquilo C1-C2 fluorado, alcoxilo C1-C2 o alcoxilo C1-C2 fluorado;

b) R6 es flúor o cloro;

c) R3 es hidrógeno o flúor; y/o d) R4 es alquilo C3-C4 o alquilo C1-C4 fluorado.

13. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en los que el radical OCHF2 en la fórmula I se ubica en el anillo de benceno en la posición orto con respecto al grupo sulfonilo.

14. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los que el radical OCHF2 en las fórmulas I se ubica en el anillo de benceno en la posición meta con respecto al grupo sulfonilo.

15. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en los que el radical OCHF2 en la fórmula I se ubica en el anillo de benceno en la posición para con respecto al grupo sulfonilo.

16. Compuestos según la reivindicación 1, seleccionados del grupo que consiste en: 3-Difluorometoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -N-metil-bencenosulfonamida 4-Difluorometoxi-N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) fenil]-bencenosulfonamida (4-Metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico [4-Metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 3-Difluorometoxi-N- (3-piperazin-1-il-4-trifluorometoxi-fenil) -bencenosulfonamida 2-Difluorometoxi-N- (3-piperazin-1-il-4-difluorometoxi-fenil) -bencenosulfonamida 5-Difluorometoxi-2-metoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N- (3-fluoro-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida (3-Fluoro-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 3-Difluorometoxi-N-[4- (2-fluoroetoxi) -3-piperazin-1-il-fenil]-bencenosulfonamida (4- (2-Fluoroetoxi) -5-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 3-Difluorometoxi-4-metoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida 2-Difluorometoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida 4-Difluorometoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N-etil-N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N- (3-fluoropropil) -N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida

3. Difluorometoxi-N- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -N-propil-bencenosulfonamida N- (2-Cloro-4-metoxi-5-piperazin-1-il-fenil) -3-difluorometoxi-benceno-sulfonamida 3-Difluorometoxi-N-[3- (4-metil-piperazin-1-il) -4-trifluorometoxi-fenil]-bencenosulfonamida [4-Metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-metil-amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico Etil- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico Metil- (4-metoxi-3-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 3-Difluorometoxi-N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-N-metil-bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N-[4-metoxi-3- (4-metil-piperazin-1-il) -fenil]-bencenosulfonamida 3-Difluorometoxi-N- (4-fluoro-3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida (4-Fluoro-3-piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 3-Difluorometoxi-N- (3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida (3-Piperazin-1-il-fenil) -amida del ácido 2, 2-difluoro-benzo[1, 3]dioxol-4-sulfónico 2-Difluorometoxi-N- (3-piperazin-1-il-fenil) -bencenosulfonamida y las sales fisiológicamente toleradas de estos compuestos.

17. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores para su uso en un medicamento.

18. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, para su uso en un medicamento para tratar un trastorno médico seleccionado de enfermedades del sistema nervioso central, enfermedades de adicción u obesidad.

19. Composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 16, opcionalmente junto con al menos un vehículo o sustancia auxiliar fisiológicamente aceptable.