Un compuesto que tiene la fórmula **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo

Compuesto de diarilhidantoína

5 Campo de la invención

La presente invención se refiere a un compuesto de diarilhidantoína y a procedimientos para sintetizarlos y usarlos en el tratamiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

Antecedentes de la invención

El cáncer de próstata es la incidencia más común de cáncer y la segunda causa más importante de muerte por cáncer en los hombres occidentales. Si el cáncer está confinado localmente, la enfermedad puede curarse por cirugía o radiación. Sin embargo, el 30% de tales recaídas del cáncer con enfermedad metastásica distante y otras tienen enfermedad avanzada en los diagnósticos. La enfermedad avanzada se trata por castración y/o administración de antiandrógenos, la llamada terapia de deprivación de andrógenos. La castración reduce los niveles en circulación de andrógenos y reduce la actividad del receptor de andrógenos (RA) . La administración de antiandrógenos bloquea la función del RA compitiendo por la unión a andrógeno, reduciéndose así la actividad de RA. Aunque inicialmente es eficaz, estos tratamientos fracasan rápidamente y el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal.

Recientemente se ha identificado y validado la expresión en exceso de RA como una causa de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Véase Chen, C.D., Welsbie, D.S., Tran, C., Baek, S.H., Chen, R, Vessella, R, Rosenfeld, M.G. y Sawyers, C.L., Molecular determinants of resistance to antiandrogen therapy, Nat. Meal, 10: 33

39, 2004. La expresión en exceso de RA es suficiente para producir la progresión de la hormona sensible al cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, sugiriendo que mejores inhibidores de RA que los fármacos actuales pueden ralentizar la progresión de cáncer de próstata. Se demostró que el RA y su unión a ligando son necesarios para el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, que indica que el RA es todavía una diana para esta enfermedad. También se demostró que la expresión en exceso de RA convierte los antiandrógenos de antagonistas en agonistas en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (un antagonista de RA inhibe la actividad de RA y un agonista de RA estimula la actividad de RA) . Los datos de este trabajo explican por qué la castración y los antiandrógenos fracasan en prevenir la progresión del cáncer de próstata y revela propiedades no reconocidas del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

La bicalutamida (nombre de marca: Casodex) es el antiandrógeno más comúnmente usado. Aunque tiene un efecto inhibidor sobre RA en cáncer de próstata sensible a hormonas, fracasa en suprimir el RA cuando el cáncer se vuelve resistente al tratamiento hormonal. Dos debilidades de los actuales antiandrógenos son culpables del fracaso en prevenir la progresión del cáncer de próstata desde la fase sensible a la hormona hasta la enfermedad resistente al tratamiento hormonal y en tratar eficazmente cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Una es sus débiles actividades antagonistas y la otra es sus fuertes actividades agonistas cuando el RA se expresa en exceso en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Por tanto, se necesitan mejores inhibidores de RA con actividades antagonistas más potentes y actividades agonistas mínimas para retardar la progresión de la enfermedad y para tratar el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal mortal.

45 Se han preferido los antiandrógenos no esteroideos tales como bicalutamida con respecto a los compuestos esteroideos para cáncer de próstata debido a que son más selectivos y tienen menos efectos secundarios. Esta clase de compuestos se ha descrito en muchas patentes tales como la patente de EE.UU. número 4.097.578, la patente de EE.UU. nº 5.411.981, la patente de EE.UU. nº 5.705.654, las solicitudes internacionales PCT WO 97/00071 y WO 00/17163 y la solicitud de patente publicada de EE.UU. número 2004/0009969.

La patente de EE.UU. nº 5.434.176 incluye amplias reivindicaciones que engloban un gran número de compuestos, pero las rutas de síntesis sólo se representan para una pequeña fracción de estos compuestos y los datos farmacológicos sólo se presentan para dos de ellos, y un experto en la materia no podría fácilmente prever otros compuestos específicos.

55 Debido a que no se conocía el mecanismo del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal, no hubo sistema biológico para probar estos compuestos descritos en estas patentes para su efecto sobre el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. Particularmente, no se reconocía la capacidad de la expresión en exceso de RA en cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal para cambiar inhibidores de antagonista a agonistas. Algunas nuevas propiedades del cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal se informan en las solicitudes PCT US04/42221 y US05/05529. La solicitud internacional PCT US05/05529 presentó una metodología para identificar características de antagonistas y agonistas de receptores de andrógenos de compuestos. Sin embargo, para cada compuesto producido debe determinarse el procedimiento que requiere mucho tiempo de determinar las características de antagonistas y agonistas de un compuesto. Es decir, no hay procedimiento para 65 predecir con exactitud características relevantes para tratar cáncer de próstata a partir de la estructura química de un compuesto solo.

El documento WO 2006/028226 describe derivados de imidazolidina que tienen un grupo alquilo sustituido en una posición 3 que muestran un actividad antiandrógeno. El documento EP 0580459 describe compuestos de fenilimidazolidina sustituidos y su uso como medicamentos.

Existe la necesidad de nuevos compuestos de tiohidantoína que tengan propiedades farmacológicas deseables y rutas sintéticas para prepararlos. Debido a que las actividades son sensibles a pequeños cambios estructurales, un compuesto puede ser eficaz en el tratamiento de cáncer de próstata, mientras que un segundo compuesto puede ser ineficaz, aunque sólo se diferencie ligeramente del primer compuesto, digamos por la sustitución de un único sustituyente.

La identificación de compuestos que tienen alta potencia para antagonizar la actividad de andrógeno y que tienen mínima actividad agonista debería vencer el cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal (HRPC) y evitar o ralentizar la progresión de cáncer de próstata sensible a hormonas (HSPC) . Por tanto, hay una necesidad en la materia de la identificación de moduladores selectivos del receptor de andrógenos tales como moduladores que son no esteroideos, no tóxicos y selectivos de tejido.

Resumen de la invención

La invención proporciona un compuesto que tiene fuerte actividad antagonista con mínima actividad agonista contra 20 RA. Este compuesto inhibe el crecimiento de cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

La invención incluye un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto precedente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

La invención engloba la composición farmacéutica para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo que comprende administrar una composición farmacéutica tal a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, tratando así el trastorno hiperproliferativo. El trastorno hiperproliferativo puede ser cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. La dosificación puede estar en el intervalo de aproximadamente 0, 001 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0, 01 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, aproximadamente 0, 1 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día, o aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por día.

El compuesto puede administrarse mediante inyección intravenosa, mediante inyección en el tejido, intraperitonealmente, por vía oral o nasalmente. La composición puede tener una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, píldora, cápsula de liberación con el tiempo,... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el 10 tratamiento del cuerpo humano o animal por cirugía o terapia.

3. Un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.

4. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

5. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en el tratamiento del cuerpo humano o 20 animal por cirugía o terapia.

6. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4 para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.

7. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra a una dosificación del compuesto en el intervalo de (a) de aproximadamente 0, 001 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, o (b) de aproximadamente 0, 01 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, o (c) de aproximadamente 0, 1 mg por kg de peso corporal por día a aproximadamente 10 mg por kg de peso corporal por día.

8. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra a una dosificación del compuesto de aproximadamente 1 mg por kg de peso corporal por día.

9. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal. 40

10. El compuesto de la reivindicación 3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o la composición de la reivindicación 6, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata.

11. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición se administra mediante inyección intravenosa, 45 mediante inyección en tejido, intraperitonealmente, por vía oral o nasalmente.

12. La composición de la reivindicación 6, en la que la composición tiene una forma seleccionada del grupo que consiste en una disolución, dispersión, suspensión, polvo, cápsula, comprimido, píldora, cápsula de liberación con el tiempo, comprimido de liberación con el tiempo y píldora de liberación con el tiempo.

13. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el vehículo es un líquido y el compuesto se disuelve en el líquido.

14. Una composición según una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en la que el vehículo es un disolvente. 55

15. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 4, 7, 8 ó 11 a 14 en la preparación de un medicamento para su uso en un procedimiento para tratar un trastorno hiperproliferativo.

16. Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata.

17. Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata resistente al tratamiento hormonal.

18. Uso según la reivindicación 15, en el que el trastorno hiperproliferativo es cáncer de próstata sensible a hormonas.