Compuesto bicíclico, su preparación y su uso.

(S)-8-[4-(2-butoxietoxi)fenil]-1-isobutil-N-(4-{[(1-propil-1H-imidazol-5-il)-metil]sulfinil}fenil)-1,

2,3,4-tetrahidro-1- benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabéticas, dolor crónico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioescleróticas, artritis reumatoide crónica, y reestenosis.

Compuesto bicfclico, su preparación y uso.

Campo de la Invención La presente invención se refiere a un compuesto cfclico que tiene actividad antagonista de CCR, en especial actividad antagonista de CCR5, y al uso del mismo.

Objeto de la Invención La presente invención proporciona un compuesto bicfclico nuevo que tiene actividad antagonista de CCR, en especial actividad antagonista de CCR5.

Sumario de la Invención Los presentes inventores han estudiado de manera intensiva los compuestos que tienen actividad antagonista de CCR5, y han descubierto que el compuesto de la fórmula [I] siguiente o la sal del mismo (en adelante en la presente memoria, a veces, mencionado como el compuesto [I]) , tiene excelentes propiedades farmacológicas clfnicamente favorables, que incluyen la actividad antagonista de CCR, en especial la actividad antagonista de CCR5, y han completado la presente invención. Asf, la presente invención proporciona:

[1] (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) -metil]sulfinil}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.

[2] El compuesto del punto 1, en el que la sal es la sal de hidrocloruro.

[3] El compuesto del punto 1, en el que la sal es la sal de metanosulfonato.

[4] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES) , paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.

[5] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.

[6] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamación posquirurgica y postraumatica, remisión de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.

45

[7] El compuesto de cualquiera de los puntos 1 a 3, en el que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en ateroesclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.

[8] Una composición farmaceutica que comprende el compuesto segun cualquiera de los puntos 1 a 3 y un vehículo, excipiente, y/o diluyente farmaceuticamente aceptable para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.

55 [9] La composición farmaceutica del punto 8 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en farmacos de biguanida, farmacos de sulfonilurea, inhibidores de la alfa-glucosidasa, farmacos para las complicaciones diabeticas, agentes de mejora de la resistencia a la insulina, y otros farmacos antidiabeticos.

[10] La composición farmaceutica del punto 8 6 9 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida, tolazamida, glibenclamida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, nateglinida, familia de la insulina, glucag6n, epalrestat, acido ti6ctico, kinedak, penfill, humulin, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard, dimelin, rastinona, bacilcon, deamelin S, y la familia de Iszilin.

65 [11] La composición farmaceutica del punto 8, en la que la sal es la sal de hidrocloruro.

[12] La composición farmaceutica del punto 8, en la que la sal es la sal de metanosulfonato.

[13] La composición farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES) , paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.

[14] La composición farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.

[15] La composición farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamación posquirurgica y postraumatica, remisión de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.

[16] La composición farmaceutica de cualquiera de los puntos 8, 11 y 12, en la que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.

[17] Un metodo para producir la sal de metanosulfonato de (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{[ (1-propil1H-imidazol-5-il) -metil]sulfinil}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, y dicho metodo comprende las etapas de

- anadir DMF a una disolución de acido 8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzoazocin-5-carboxflico en THF,

- anadir gota a gota cloruro de tionilo, para formar una disolución de cloruro de acido con agitación;

- anadir piridina a una disolución de (-) -4-{[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil}fenilamina en THF,

- ajustar la temperatura de la mezcla a 5 º C o menos y agitarla;

- anadir gota a gota la disolución anterior de cloruro de acido a una temperatura de 5 º C o menos y agitar la mezcla a esta temperatura,

- anadir agua y una disolución acuosa de acido cftrico,

- eliminar mediante destilación el THF a presión reducida,

- extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo,

- lavar el extracto con agua, disolución acuosa de bicarbonato s6dico y agua,

- eliminar mediante destilación el disolvente;

- anadir acetonitrilo y acetato de etilo al material residual,

- anadir gota a gota acido metanosulf6nico,

- agitar la mezcla a temperatura ambiente,

- recoger los cristales precipitados de la sal de metanosulfonato de (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{[ (1propil-1H-imidazol-5-il) -metil]sulfinil}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida.

Las realizaciones descritas mas adelante en la presente memoria, salvo por la materia de las reivindicaciones, no son segun la invención, pero son utiles para entender la invención y su realización.

[1] Un compuesto de fórmula:

en la que R1 es un anillo de 5 a 6 miembros cfclico que puede estar sustituido; X1 es un enlace o un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal esta constituido por 1 a 4 atomos; el anillo A es un anillo de 5 a 6 miembros que puede estar sustituido; el anillo B es un anillo de 8 a 10 miembros que puede estar sustituido; cada E1 y E4 es un atomo de carbono que puede estar sustituido o un atomo de nitr6geno que puede estar sustituido; cada E2 y E3 es un atomo de carbono que puede estar sustituido, un atomo de nitr6geno que puede estar sustituido, un atomo de azufre que puede estar oxidado, o un atomo de oxfgeno; cada a y b es un enlace simple o un enlace doble; X2 es un grupo de cadena bivalente cuyo resto de cadena lineal esta constituido por 1 a 4 atomos; Z1 es un enlace o un grupo cfclico bivalente; Z2 es un enlace o un grupo bivalente; y R2 es (1) un grupo amino que puede estar sustituido y cuyos atomos de nitr6geno se pueden convertir en amonio cuaternario u 6xido, (2) un grupo heterocfclico que contiene nitr6geno que puede estar sustituido, que puede contener un atomo de azufre o de oxfgeno como atomo

constituyente del anillo, y cuyo atomo de nitr6geno se puede convertir en amonio cuaternario u 6xido, (3) un grupo de la fórmula:

en la que k es 0 6 1; cuando k es 0, el atomo de f6sforo puede formar una sal de fosfonio; cada R5 y R6 es un grupo hidrocarburo... [Seguir leyendo]

1. (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) -metil]sulfinil}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1benzazocin-5-carboxamida, o una sal de la misma, para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioescler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es la sal de hidrocloruro.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que la sal es la sal de metanosulfonato.

4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES) , paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.

5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.

6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamación posquirurgica y postraumatica, remisión de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.

7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.

8. Una composición farmaceutica que comprende el compuesto segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo, excipiente, y/o diluyente farmaceuticamente aceptable para el uso en el tratamiento y la profilaxis de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedades autoinmunitarias, enfermedades diabeticas, dolor cr6nico, enfermedades inflamatorias, enfermedades arterioscler6ticas, artritis reumatoide cr6nica, y reestenosis.

9. La composición farmaceutica de la reivindicación 8 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en farmacos de biguanida, farmacos de sulfonilurea, inhibidores de la alfa-glucosidasa, farmacos para las complicaciones diabeticas, agentes de mejora de la resistencia a la insulina, y otros farmacos antidiabeticos.

10. La composición farmaceutica de la reivindicación 8 6 9 que comprende ademas un farmaco seleccionado del grupo que consiste en tolbutamida, clorpropamida, gliclopiramida, acetohexamida, tolazamida, glibenclamida, glibuzol, hidrocloruro de metformina, hidrocloruro de buformina, voglibosa, acarbosa, pioglitazona, troglitazona, rosiglitazona, nateglinida, familia de la insulina, glucag6n, epalrestat, acido ti6ctico, kinedak, penfill, humulin, euglucon, glimicron, daonil, novolin, monotard, dimelin, rastinona, bacilcon, deamelin S, y la familia de Iszilin.

11. La composición farmaceutica de la reivindicación 8, en la que la sal es la sal de hidrocloruro.

12. La composición farmaceutica de la reivindicación 8, en la quela sal es la sal de metanosulfonato.

13. La composición farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona de enfermedad del colageno, lupus eritematoso sistemico (LES) , paquidermia, poliarteritis, miastenia gravis, y esclerosis multiple.

14. La composición farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que la enfermedad diabetica se selecciona del grupo que consiste en diabetes insulinodependiente, complicaciones diabeticas, retinopatfa diabetica, microangiopatfa diabetica, y neuropatfa diabetica.

15. La composición farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que las enfermedades inflamatorias se seleccionan del grupo que consiste en retinopatfa, inflamación posquirurgica y postraumatica, remisión de la hinchaz6n, faringitis, cistitis, meningitis, y enfermedades oftalmicas inflamatorias.

16. La composición farmaceutica de cualquiera de las reivindicaciones 8, 11 y 12, en la que las enfermedades arterioscler6ticas se seleccionan del grupo que consiste en aterosclerosis, aneurisma, arteriosclerosis coronaria, arteriosclerosis cerebral, y arteriosclerosis periferica.

17. Un metodo para producir la sal de metanosulfonato de (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{[ (1-propil-1Himidazol-5-il) -metil]sulfinil}fenil) -1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzazocin-5-carboxamida, y dicho metodo comprende las etapas de

- anadir DMF a una disolución de acido 8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-1, 2, 3, 4-tetrahidro-1-benzoazocin-5-carboxflico en THF,

- anadir gota a gota cloruro de tionilo, 5 para formar una disolución de cloruro de acido con agitación;

- anadir piridina a una disolución de (-) -4-{[ (1-propil-1H-imidazol-5-il) metil]sulfinil}fenilamina en THF,

- ajustar la temperatura de la mezcla a 5 º C o menos y agitarla;

- anadir gota a gota la disolución anterior de cloruro de acido a una temperatura de 5 º C o menos y agitar la mezcla a

esta temperatura.

10. anadir agua y una disolución acuosa de acido cftrico,

- eliminar mediante destilación el THF a presión reducida,

- extraer la mezcla de reacción con acetato de etilo,

- lavar el extracto con agua, disolución acuosa de bicarbonato s6dico y agua,

- eliminar mediante destilación el disolvente.

15. anadir acetonitrilo y acetato de etilo al material residual,

- anadir gota a gota acido metanosulf6nico,

- agitar la mezcla a temperatura ambiente,

- recoger los cristales precipitados de la sal de metanosulfonato de (S) -8-[4- (2-butoxietoxi) fenil]-1-isobutil-N- (4-{