Compuesto arilpiperazina arilalcanoil carbomoiloxi novedoso, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y método para tratar el dolor, ansiedad y depresión al administrar el compuesto.

Un compuesto derivado de arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes,

representadas por la siguiente Fórmula 1, y sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo:

Fórmula I

en donde:

---- puede formar selectivamente un anillo cíclico;

R1 y R2 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y fenetilo, o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros, o R1 y R2 se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico; Ar1 se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo y fenilo que se puede sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro y trifluorometilo;

Z es hidrógeno o flúor, o se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico;

Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, metilenodioxifenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftilo, bis (fluorofenil)metilo y quinoxalinilo, todos los cuales se pueden sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, tbutilacetilo,

trifluorometilo, amino y acetato;

n es un entero de 1 o 2; y

m es un entero que varía de 0 a 2.

Compuesto arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi novedoso, composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y método para tratar el dolor, ansiedad y depresión al administrar el compuesto Campo Técnico

La presente invención se relaciona con el compuesto arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi novedoso, unas composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto y un método para tratar dolor que incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neurítico, dolor neuropático post-cirugía, dolor por neuropatía diabética, neuralgia postherpética, dolor por inflamación, dolor de articulaciones, migraña y similares, ansiedad y depresión en mamíferos al administrar el compuesto a los mamíferos en necesidad del tratamiento.

Técnica Antecedente

Hasta ahora se ha probado que los compuestos arilpiperazina son efectivos para una variedad de indicaciones en el campo del sistema nervioso central. En particular, la Patente Estadounidense No. 3002976 reporta que el siguiente compuesto arilpiperazina injertado con tiofeno tiene un efecto farmacológico para tratar la depresión. En esta fórmula, R representa hidrógeno, grupo metilo o halógeno.

También, se ha sabido que los efectos de la buspirona y sus compuestos estructuralmente relacionados en el tratamiento de la ansiedad se debe a sus actividades selectivas en el receptor subtipo serotonina (5hidroxitriptamina: 5HT) representado por un receptor 5-HT1A. En particular, la patente Estadounidense No. 4988814 describe derivados piperazina que muestran afinidad con el receptor 5-HT1A caracterizado como agentes terapéuticos para tratar la depresión y ansiedad.

en donde, R1 es alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 son cada uno independientemente alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, o R2 y R3 se toman juntos parar formar polimetileno que tiene átomos de carbono de 2 a 12 o para formar un residuo 5-norbornen- 2-ilo con átomos de carbono unidos a los radicales R2 y R3; 25 X se selecciona del grupo que consiste de -CO2-, -OCO-, -OCO2-, -N (R7) CO-, -NHNHCO-, -ON (R7) CO-, -CON (R7) , -N (R7) CO2-, -OCON (R7) - y -N (R7) CON (R8) (en donde, R7 y R8 cada uno selecciona independientemente del grupo que consiste de hidrógeno; alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; fenilo; bencilo; y fenilo o bencilo sustituido por halo, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, ciano, nitro o perhalometilo) ; R4 es hidrógeno o alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono; R5 se selecciona del 30 grupo que consiste de hidrógeno; alquilo que tiene átomos de carbono de 1 a 8; hidroxialquilo que tiene átomos de carbono de 1 a 3; fenilo; bencilo; y fenilo o bencilo sustituido por hidroxi, halo, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi que tiene átomos de carbono de 2 a 7, carboxamido, amino, alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono o dialquilamino que tiene átomos de carbono de 2 a 12; R6 es fenilo, bencilo, 2-, 3- o 4-piridinilo, 2-pirimidinilo o 2-pirazinilo que se puede 35 sustituir mediante por lo menos un sustituyente seleccionado del grupo que consiste de hidroxi, halo, alquilo que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxi que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, trifluorometilo, nitro, ciano, carbalcoxi que tiene átomos de carbono de 2 a 7, carboxamido, amino, alquilamino que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y dialquilamino que tiene átomos de carbono de 2 a 12; n es un entero seleccionado del grupo que consiste de 0, 1, 2, 3, 4 y 5, dado que R6 no es 2-pirimidinilo cuando X es -CON (R7) - (en donde, R7 es alquilo) , y R6 no es 3, 5-di (trifluorometil) fenilo cuando X es CO2, R1, R2 y R3 son metilo y n es 1.

Los presentes inventores han confirmado que una estructura arilpiperazina se correlaciona con un efecto para tratar dolor así como también ansiedad y depresión, que conduce a búsquedas comprensivas en la estructura arilpiperazina, y se encuentra que los compuestos arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi novedosos tienen un efecto médico en diversos modelos de animal que inducen dolor. En particular, los presentes inventores han encontrado 45 que los compuestos arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi novedosos muestran sus efectos terapéuticos para tratar un amplio alcance de los dolores que incluyen dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático postcirugía, dolor diabético, neuralgia post-herpética, dolor inflamatorio, dolor de articulaciones, migraña y similares, ansiedad y depresión. Por lo tanto, la presente invención se completa sobre la base de los hechos mencionados anteriormente. Descripción de la Invención Problema Técnico 5 Un aspecto de la presente invención proporciona un compuesto derivado arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi novedoso y sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo. Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición farmacéutica para tratar el dolor, ansiedad o depresión que incluye una cantidad efectiva del compuesto.

Todavía otro aspecto de la presente invención proporciona un compuesto para uso en el método para tratar el dolor, 10 ansiedad o depresión en mamíferos al administrar una cantidad efectiva del compuesto a los mamíferos en necesidad del tratamiento del mismo.

Solución Técnica De acuerdo con un aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto derivado arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes, representadas por la siguiente Fórmula 1, y sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo: Fórmula 1

en donde, --- puede formar selectivamente un anillo cíclico;

R1 y R2 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y fenetilo, o R y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros o R1 o R2 se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico;

Ar1 se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo, y fenilo que se puede sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, halógeno tal como F, Cl y Br, alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, y trifluorometilo;

Z es hidrógeno o flúor, o se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico;

Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, metilenodioxifenilo, piridina, pirimidina, naftilo, bis (fluoro fenil) metilo y quinoxalina, todos los cuales se pueden sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene de 1 a 6

átomos de carbono, hidroxi, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, t-butilacetilo, trifluorometilo, amino, y acetato;

n es un entero de 1 o 2; y m es un entero que varía de 0 a 2.

De acuerdo con otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica para tratar el dolor, ansiedad o depresión que incluye una cantidad efectiva del compuesto que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes.

De acuerdo con todavía otro aspecto de la presente invención, se proporciona el compuesto para uso en un método para tratar el dolor, ansiedad o depresión en mamíferos al administrar a los mamíferos en necesidad del tratamiento del mismo una cantidad efectiva del compuesto que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes.

Efectos Ventajosos

Como se describió anteriormente, el compuesto derivado arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi, y sales e hidratos del mismo de acuerdo con la presente invención se puede utilizar efectivamente como un agente terapéutico para tratar dolor que incluye dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático post-cirugía, dolor por neuropatía diabética, neuralgia post-herpética, dolor inflamatorio, dolor de articulaciones y migraña y similares, ansiedad y depresión.

Mejor Modo Para Llevar a Cabo la Invención Aquí adelante, la presente invención se describirá en más detalle.

La presente invención se relaciona con un compuesto derivado de arilpiperazina... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto derivado de arilpiperazina arilalcanoil carbamoiloxi que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes, representadas por la siguiente Fórmula 1, y sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo:

Fórmula I

en donde:

- --- puede formar selectivamente un anillo cíclico;

R1 y R2 cada uno se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, y fenetilo, o R1 y R2 se pueden tomar juntos para formar un anillo heterocíclico de 5 o de 6 miembros, o R1 y R2 se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico;

Ar1 se selecciona del grupo que consiste de furanilo, tionilo, metilenodioxifenilo y fenilo que se puede sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6

átomos de carbono, nitro y trifluorometilo;

Z es hidrógeno o flúor, o se pueden tomar juntos con Ar1 para formar un anillo bicíclico;

Ar2 se selecciona del grupo que consiste de fenilo, metilenodioxifenilo, piridinilo, pirimidinilo, naftilo, bis (fluorofenil) metilo y quinoxalinilo, todos los cuales se pueden sustituir mediante por lo menos un sustituyente idéntico o diferente seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6

átomos de carbono, hidroxi, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, acetilo, tbutilacetilo, trifluorometilo, amino y acetato;

n es un entero de 1 o 2; y m es un entero que varía de 0 a 2.

2. El compuesto y las sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1, 25 en donde el compuesto se representa por la siguiente Fórmula 2:

Fórmula 2

en donde:

X1 es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que 30 tiene 1 a 6 átomos de carbono, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, y trifluorometilo;

dado que, cuando X1 es por lo menos dos seleccionados del grupo, los dos sustituyentes pueden ser idénticos a, o diferentes entre sí.

3. El compuesto y las sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo de acuerdo con la Reivindicación 1

o la Reivindicación 2, en donde el compuesto se representa por la siguiente Fórmula 3:

Fórmula 3 en donde: X1 es hidrógeno; y X2 es por lo menos uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo de cadena recta o ramificada que tiene 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi, halógeno, alcoxi recto o ramificado que tiene 1 a 6 átomos de carbono, nitro, t-butilacetilo, trifluorometilo, y amino:

dado que, cuando X2 es por lo menos dos seleccionados del grupo, los dos sustituyentes pueden ser idénticos a, o diferentes entre sí.

4. El compuesto y las sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 3, en donde el compuesto comprende:

(a) 3-[4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(b) (R) -3-[4- (4-fluorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(c) 3-[4- (4-metoxifenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (R) -carbámico;

(d) 3-[4- (3, 4-diclorobencil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(e) 4-[4- (3, 4-diclorofenil) -piperazin-1-il]-4-oxo-1-fenil butil éster de ácido carbámico;

(f) 3-[4- (3, 4-diclorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(g) 3-[4- (3, 4-diclorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (S) - carbámico;

(h) 3-[4- (4-metilfenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(i) 3-[4- (3, 4-dimetoxifenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (S) - carbámico;

(j) 3-[4- (3, 4-dimetoxifenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (R) - carbámico;

(k) 3-[4- (2, 4-difluorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(l) 3-[4- (3, 4-difluorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (S) - carbámico;

(m) 3-[4- (3, 4-difluorofenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (R) - carbámico;

(n) 3-[4- (3-cloro-4-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido carbámico;

(o) 3-oxo-1-fenil-3-[4- (4-trifluorometilfenil) -piperazin-1-il] propil éster de ácido carbámico;

(p) 3-[4-hidroxipiperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (R) - carbámico; o

(q) 3-[4-cloropiperazin-1-il]-3-oxo-1-fenil propil éster de ácido (S) - carbámico.

5. El compuesto y las sales o hidratos farmacéuticamente disponibles del mismo de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 4, en donde las sales del compuesto comprenden sal de metanosulfonato y clorhidrato.

6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva de un compuesto que tiene características enantioméricas o racémicas abundantes como se define en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5.

7. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la cantidad efectiva del compuesto se administra en una dosis unitaria.

8. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde la dosis unitaria comprende 20 a 500 mg de los componentes activos totales.

9. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7, en donde la dosis unitaria se administra en una dosis diaria de 10 a 7000 mg.

10. La composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 6, en donde la cantidad efectiva del compuesto se administra en una dosis unitaria que comprende 20 a 500 mg de los componentes activos totales, y en una dosis diaria de 10 a 7000 mg.

11. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicacione.

6. 10 para uso en un método para el tratamiento de ansiedad o depresión.

12. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicacione.

6. 10 para fabricar un medicamento para tratar ansiedad o depresión.

13. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicacione.

6. 10 para uso en un método para el tratamiento del dolor.

14. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 - 5 o la composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicacione.

6. 10 para fabricar un medicamento para tratar el dolor.

15. El compuesto para uso de acuerdo con la Reivindicación 13, en donde el dolor comprende dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático post-cirugía, dolor diabético, neuralgia post-herpética, dolor inflamatorio, dolor de articulaciones o migraña.

16. Uso de acuerdo con la Reivindicación 14, en donde el dolor comprende dolor agudo, dolor crónico, dolor neuropático, dolor neuropático post-cirugía, dolor diabético, neuralgia post-herpética, dolor inflamatorio, dolor de articulaciones o migraña.