Un compuesto de fórmula: **Fórmula**

o una sal farmacéuticamente del mismo,

en donde

Pg es hidrógeno o alquilo;

n es un número entero de 0 a 2;

cada sustituyente R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R2, -T-R2 y V-T-R2;cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-3, hidroxi, -N(R3)2,halo, ciano, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R3)C(O)R4, -N(R3)CO2R4, -N(R3)SO2R4, -C(O)N(R3)2, -SO2N(R3)2, -N(R3)C(O)N(R3)2, -OC(O)R4, fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5,heterociclilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5 y heteroarilo de 5-6 miembrosque está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

cada T es independientemente alquilideno de C1-5, que está opcionalmente interrumpido por -O-, -C(O)-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- o -N(R3)-;

cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -C(O)-, -N(R3)-, -N(R3)C(O)-, o -N(R3)C(O)2-, -N(R3)S(O)2-, C(O)N(R3)-, -S(O)2N(R3)-, -N(R3)C(O)N(R3)-, y -OC(O)-;cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alifático de C1-6, -C(O)R4,-C(O)2R4 y -SO2R4,

o dos R3 en el mismo nitrógeno junto con su nitrógeno intermedio forman un anillo heterociclilo o heteroarilode 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-6, fenilo o unheteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados denitrógeno, oxígeno o azufre;

R8 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) arilo, heteroarilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R5, y

(b) alquilo;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-6, halo, -OH, -N(R3)2,ciano, -OR4, -C(O)R4, -CO2R4, -SR4, -S(O)R4, -S(O)2R4, -N(R3)C(O)R4, -N(R3)CO2R4, -N(R3)SO2R4, -C(O)N(R3)2, -SO2N(R3)2, -N(R3)C(O)N(R3)2, -OC(O)R4, -OC(O)N(R3)2, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembrosy heteroarilo de 5-6 miembros,

o dos R5 adyacentes en un anillo arilo, cicloalquilo o heteroarilo se toman junto con sus átomosintervinientes para formar un anillo fusionado de 5-6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomosseleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo de C1-4, alcoxide C1-4, monoalquilamino de C1-4, y dialquilamino de C1-4.

Composiciones y métodos para inhibir TGF-s.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a compuestos que son útiles en la modulación de la ruta de señalización del factor de crecimiento transformante (TGF) -º.

Antecedentes de la invención

El TGF-º pertenece a una gran superfamilia de factores polipeptídicos multifuncionales. La familia del TGF-º incluye tres genes, TGF-º1, TGF-º2 y TGF-º3, que son moduladores pleotrópicos del crecimiento y diferenciación celular, desarrollo embrionario y óseo, formación de la matriz extracelular, hematopoyesis, respuestas inmunes e inflamatorias. Por ejemplo, el TGF-º1 inhibe el crecimiento de muchos tipos celulares, incluyendo células epiteliales, pero estimula la proliferación de varios tipos de células mesenquimatosas.

Los genes TGF-º tienen alta homología entre sí. En mamíferos, la superfamilia del TGF-º incluye varios genes TGF

º, así como morfógenos embrionarios, tales como la familia de las activinas, inhibinas, “sustancia inhibidora mulleriana” y proteína morfogénica del hueso (BMP) . Véase, Roberts y Sporn, "The Transforming Growth Factor-ºs in Peptide Growth Factors and Their Receptors. I". Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 95/I, Springer-Verlag, Berlín, 1990, pp. 419-472. Cada miembro de la familia TGF-º ejerce una amplia gama de efectos biológicos sobre una gran variedad de tipos celulares, por ejemplo, regulan el crecimiento celular, morfogénesis, diferenciación, producción de matriz y apoptosis. Lagna et al., Nature, 1996, 383, 832-836. El TGF-º actúa como un inhibidor de crecimiento para muchos tipos celulares y se cree que desempeña un papel central en la regulación del desarrollo embrionario, regeneración tisular, inmunorregulación, así como en fibrosis y carcinogénesis.

Además, el TGF-º induce la síntesis de proteínas de la matriz extracelular (MEC) , modula la expresión de proteinasas e inhibidores de proteinasas de la matriz y cambia la expresión de las integrinas. La MEC es una superestructura dinámica de macromoléculas autoagregantes que incluye fibronectina, colágeno y proteoglicano. Se cree que la MEC es la característica patológica principal en enfermedades fibróticas. También se ha propuesto que el trastorno de la MEC desempeña un papel central en trastornos de patogénesis tales como enfermedad vascular hipertensiva y enfermedad renal diabética. Sato et al., Am. J. Hypertens., 1995, 8, 160-166 (1995) ; Schulick et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 95, 6983-6988. Además, TGF-º se expresa en grandes cantidades en muchos tumores. Der y nck, Trends Biochem. Sci., 1994, 19, 548-553. Esta fuerte presencia en tejidos neoplásicos podría indicar que el TGF-º es un factor de crecimiento/morfogénesis estratégico que influye en las propiedades malignas asociadas con varias fases de la cascada metastásica. El TGF-º inhibe el crecimiento de células epiteliales normales y de carcinoma relativamente diferenciadas, mientras que las células tumorales no diferenciadas que carecen de muchas propiedades epiteliales en general son resistentes a inhibición del crecimiento por TGF-º. Hoosein et al., Exp. Cell. Res., 1989, 181, 442-453; Murthy et al., Int’l. J. Cancer, 1989, 44, 110-115. Además, se cree que el TGF-º1 potencia el potencial invasivo y metastásico de una línea celular de adenoma de mama (Welch et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1990, 87, 7678-7682) , lo que indica un papel de TGF-º1 en la progresión tumoral.

Los efectos celulares del TGF-º se ejercen mediante la heterooligomerización inducida por ligando de dos receptores serina/treonina quinasa de tipo I y tipo II lejanamente relacionados, TGF-ºR-I y TGF-ºR-II, respectivamente. Lin et al., Trends Cell Biol., 1993, 11, 972-978; Massague et al., Cancer Surv., 1996, 27, 41-64; Dijke et al., Curr. Opin. Cell Biol., 1996, 8, 139-145. Los dos receptores, ambos se requieren para la señalización, actúan en secuencia: TGF-ºR-I es un sustrato para la quinasa TGF-ºR-II constitutivamente activa. Wrana et al., Nature, 1994, 370, 341-347; Wieser et al., EMBO J., 1995, 14, 2199-2208. Tras la unión de TGF-º1, el receptor de tipo II fosforila residuos de treonina en el dominio GS del receptor de tipo 1 ocupado por el ligando o quinasa similar a activina (ALK5) , lo que produce la activación de los receptores de tipo I. El receptor de tipo I de TGF-º1 a su vez fosforila las proteínas Smad2 y Smad3 que se translocan al núcleo y median la señalización intracelular. La inhibición de la fosforilación por ALK5 de Smad3 reduce la producción de matriz extracelular inducida por TGF-º1. Krettzchmar et al., Genes Dev., 1997, 11, 984-995; Wu et al., Mol. Cell. Biol., 1997, 17, 2521-2528.

TGF-º también es un regulador inmune potente y esencial en el sistema vascular capaz de modular sucesos inflamatorios tanto en leucocitos como células endoteliales vasculares. Shull et al., Nature, 1992, 359, 693-699. También está implicado en la patogénesis de enfermedades vasculares crónicas tales como ateroesclerosis e hipertensión. Grainger & Metcalfe et al., Bio. Rev. Cambridge Phil. Soc., 1995, 70, 571-596; Metcalfe et al., J. Human Hypertens., 1995, 9, 679.

Estudios genéticos de rutas de señalización similares a TGF-º en Drosophila y Caenorhabditis elegans han llevado a la identificación de los genes madres contra dpp (Mad) y sma, respectivamente. Sekelsky et al., Genetics, 1995, 139, 1347-1358; Savage et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996, 93, 790-794. Los productos de estos genes relacionados realizan funciones esenciales posteriores a ligandos similares a TGF-º que actúan a través de receptores serina/treonina quinasas en estos organismos. Wiersdorf et al., Development, 1996, 122, 2153-2163; Newfeld et al., Development, 1996, 122, 2099-2108; Hoodless et al., Cell, 1996, 85, 489-500.

Los homólogos en vertebrados de Mad y sma se han llamado genes Smads o MADR. Der y nck et al., Cell, 1996, 87,

173; Wrana et al., Trends Genet., 1996, 12, 493-496. Las proteínas Smad se han identificado como mediadores de señalización de la superfamilia de TGF-º. Hahn et al., Science, 1996, 271, 350-353. Se han encontrado alteraciones genéticas en Smad2 y Smad4/DPC4 en subconjuntos específicos de tumores, y por tanto, los Smads pueden funcionar como genes supresores de tumores. Hahn et al., Science, 1996, 271, 350-353; Riggins et al., Nature Genet., 1996, 13, 347-349; Eppert et al., Cell, 1996, 86, 543-552. Las proteínas Smad comparten dos regiones de

alta similitud, denominadas dominios MH1 y MH2, unidas por una secuencia rica en prolina variable. Massague, Cell, 1996, 85, 947-950; Der y nck et al., Curr. Biol., 1996, 6, 1226-1229. Se encontró que la parte C-terminal de Smad2, cuando se fusiona a un dominio de unión a ADN heterólogo, tenía actividad transcripcional. Liu et al., Nature, 1996, 381, 620-623; Meersseman et al., Mech. Dev., 1997, 61, 127-140. La proteína Smad2 intacta cuando se fusiona a un dominio de unión a ADN, estaba latente, pero la actividad transcripcional se desenmascaró después de la

estimulación con ligando. Liu et al., anteriormente.

El TGF-º inicia una ruta de señalización intracelular que finalmente produce la expresión de genes que regulan el ciclo celular, controlan respuestas proliferativas, o se relacionan a proteína de la matriz extracelular que median señalización exterior-interior celular, adhesión celular, migración y comunicación intercelular.

El TGF-º también es un importante mediador de nefropatía diabética, una complicación común en pacientes con diabetes mellitus de tipo 1 o de tipo 2. Ziyadeh et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2000, 97, 8015-8020 evaluaron el papel del TGF-º renal en el desarrollo de cambios estructurales y funcionales crónicos de la nefropatía diabética evaluando la respuesta de ratones db/db al tratamiento crónico con anti-TGF-1 neutralizante y aumento

generalizado (tubular y glomerular) del receptor de tipo II de TGF-. El anticuerpo previno eficazmente aumentos en la expresión renal de genes de matriz incluyendo colágeno de tipo IV y fibronectina y también puede haber estimulado rutas de degradación de la matriz porque el TGF-º suprime la actividad de metaloproteinasas y aumenta la expresión de inhibidores de proteasas tales como el inhibidor-1 del activador del plasminógeno (PAI-1) .

El documento WO 00/12497 A divulga métodos para inhibir TGF-º y/o quinasa p38-a usando compuestos de fórmula

(1)

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1. Un compuesto de fórmula:

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -OH, -N (R3) 2, ciano, -OR4, -C (O) R4, -CO2R4, -SR4, -S (O) R4, -S (O) 2R4, -N (R3) C (O) R4, -N (R3) CO2R4, -N (R3) SO2R4, -C (O) N (R3) 2, -SO2N (R3) 2, -N (R3) C (O) N (R3) 2 y -OC (O) R4.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Pg es hidrógeno. 5

3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R5, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo y t-butilo.

4. El compuesto de la reivindicación 3, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en 2-fluorofenilo, benzo[1, 3]dioxol-5-ilo, 2-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, piridin-4-ilo, 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 3fluorofenilo, 3-clorofenilo, 5-cloro-tiofen-2-ilo, 5-cloro-furan-2-ilo, 5-metil-tiofen-2-ilo, 5-metil-furan-2-ilo, 4-metiltiofen-2-ilo, 2, 3-dihidro-benzofuran-5-ilo, 2-metilsulfanilfenilo, 4-fluorofenilo, 2-metanosulfinilfenilo, 4metoxifenilo, 2-cianofenilo, 2-amidofenilo, 4-hidroxifenilo, 3-aminofenilo, 3-metoxifenilo, 4-cianofenilo, 2, 6

diclorofenilo, fenilo, 4-clorofenilo, ciclohexilo, ciclopropilo, ciclopentilo, 4-metilsulfanilfenilo, t-butilo, 4amidofenilo, naftalen-2-ilo, 4-metanosulfinilfenilo y 2-bromofenilo.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde R6 es hidrógeno.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde R7 es hidrógeno.

7. El compuesto según la reivindicación 6, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(a) tienilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(b) furilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(c) pirrolilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(d) fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(e) halo; 30 (f) -OR4;

(g) -N (R3) 2; y

(h) -N (R3) -T-OR4.

9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en furilo, pirrolilo, tienilo, fenilo que está opcionalmente sustituido con R5 y -N (R3) -T-OR4.

11. El compuesto según la reivindicación 10, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en halo, -OR4, N (R3) 2; y -N (R3) -T-OR4.

12. El compuesto según la reivindicación 1, en donde R8 se selecciona del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, tienilo, furilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R5, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclopropilo y t-butilo.

14. El compuesto según la reivindicación 12, en donde Pg, R6 y R7 son hidrógeno.

15. El compuesto según la reivindicación 14, en donde cada R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en:

(a) tienilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(b) furilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5; 15 (c) pirrolilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(d) fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

(e) halo;

(f) - OR4;

(g) -N (R3) 2; y 20 (h) -N (R3) -T-OR4.

16. El compuesto según la reivindicación 15, en donde n es 1.

18. El compuesto según la reivindicación 1 de la fórmula:

[2- (2, 6-Dicloro-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [2- (4-Cloro-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [2- (3-Amino-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, 4-[3-Fluoro-4- (piridin-4-ilamino) -quinolin-2-il]-benzonitrilo, (3-Fluoro-2-fenil-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (2-Ciclohexil-3-fluoro-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (2-Ciclopropil-3-fluoro-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (2-tert-Butil-3-fluoro-quinonil-4-il) -piridin-4-il-amina, (3-Fluoro-2-naftalen-2-il-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (2-Ciclopentil-3-fluoro-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, [3-FIuoro-2- (4-metiIsulfanil-fenil) -quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, 4-[3-Fluoro-4- (piridin-4-ilamino) -quinolin-2-il]-benzamida, [3-Fluoro-2- (4-metanosulfinil-fenil) -quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, (2-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-fluoro-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (3-Fluoro-2-piridin-4-il-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, (3-Fluoro-2-o-tolil-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, [2- (2-Bromo-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [3-Fluoro-2- (2-trifluorometil-fenil) -quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [2- (2-Cloro-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, [3-Fluoro-2- (2-metoxi-fenil) -quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, 3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -N6-metil-N4-piridin-4-il-quinolina-4, 6-diamina, 3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -N6- (2-metoxi-etil) -N4-piridin-4-il-quinolina-4, 6-diamina, [3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -6-tiofen-3-il-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, 2-Benzo[1, 3]-dioxol-5-il-3 -fluoro-N6-metil-N4-piridin-4-il-quinolina-4, 6-diamina, 2-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-fluoro-N6- (2-metoxi-etil) -N4-piridin-4-il-quinolini-4, 6-diamina; [3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -6-furan-2-il-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, (2-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-7-bromo-3-fluoro-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, 2-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-fluoro-N7-metil-N4-piridin-4-il-quinolina-4, 7-diamina, 2-Benzo[1, 3]dioxol-5-il-3-fluoro-N7- (2-metoxi-etil) -N4-piridin-4-il-quinolina-4, 7-diamina, (2-Benzo[1, 3 ]dioxol-5-il-3-fluoro-7-metoxi-quinolin-4-il) -piridin-4-il-amina, [3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -7-metoxi-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, 3-Fluoro-2- (2-fluoro-fenil) -N7-metil-N4-piridin-4-il-quinolina-4, 7-diamina, [2- (3-Bromo-fenil) -3-fluoro-quinolin-4-il]-piridin-4-il-amina, (2-Cloro-piridin-4-il) -[3-fluoro-2- (5-metil-furan-2-il) -quinolin-4-il]-amina, (2-Cloro-piridin-4-il) -[2- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-fluoro-quinolin-4-il]-amina, (2-Cloro-piridin-4-il) -[3-fluoro-2- (3-fluoro-fenil) -quinolin-4-il]-amina, [3-Fluoro-2- (5-metil-furan-2-il) -quinolin-4-il]-metil-piridin-4-iI-amina, y (2-Cloro-piridin-4-il) -[2- (5-cloro-tiofen-2-il) -3-fluoro-quinolin-4-il]-metil-amina.

20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y 13 a 15 en donde n es un número entero de 0 a 1.

21. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TGF-º seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad cardiovascular, una enfermedad fibroproliferativa y cáncer.

22. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por TGF-º seleccionado del grupo que consiste en una enfermedad cardiovascular, una enfermedad fibroproliferativa y cáncer.

23. El compuesto para su uso según la reivindicación 21 o el uso de la reivindicación 22, en donde el trastorno es una enfermedad cardiovascular seleccionada del grupo que consiste en ateroesclerosis, trombosis, infarto de miocardio, ictus, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiomiopatía dilatada, estenosis vascular asociada con ateroesclerosis, tratamiento por angioplastia, incisiones quirúrgicas y traumatismo mecánico.

24. El compuesto para su uso según la reivindicación 21 o el uso de la reivindicación 22, en donde el trastorno es una enfermedad fibroproliferativa seleccionada del grupo que consiste en: enfermedades renales asociadas con fibrosis y/o esclerosis, glomerulonefritis de todas las etiologías, nefropatía diabética y fibrosis intersticial renal, hipertensión, complicaciones de exposición a fármacos, nefropatía asociada a VIH, nefropatía de trasplante, obstrucción uretral crónica; enfermedades hepáticas asociadas con cicatrización excesiva y esclerosis progresiva, cirrosis debida a todas las etiologías, trastornos del árbol biliar, y disfunción hepática atribuible a infecciones tales como virus de la hepatitis o parásitos; síndromes asociados con fibrosis pulmonar, síndrome de dificultad respiratoria del adulto, fibrosis pulmonar idiopática, fibrosis pulmonar; trastornos vasculares de colágeno; síndrome de Raynaud, o afecciones artríticas; enfermedades oculares asociadas con estados fibroproliferativos, trastornos del aparato digestivo asociados con inflamación crónica;

enfermedad de Crohn y cicatrización crónica del peritoneo asociada con endometriosis, enfermedades ováricas, diálisis peritoneal o heridas quirúrgicas.

25. Una composición farmacéutica que comprende: 5

(a) un soporte farmacéuticamente aceptable; y

(b) un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

26. Un dispositivo médico recubierto con un recubrimiento biodegradable que tiene un compuesto de cualquiera 10 de las reivindicaciones 1 a 20.

dicho método comprende poner en contacto un compuesto quinolina 4-halogenado de la fórmula:

con un compuesto aminopiridinilo de la fórmula:

en presencia de un catalizador de acoplamiento en condiciones suficientes para producir dicho compuesto quinazolina 4-sustituido, 20 en donde,

n es un número entero de 0 a 2;

cada sustituyente R1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en -R2, -T-R2 y V-T-R2;

cada R2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-3, hidroxi, -N (R3) 2, halo, ciano, -OR4, -C (O) R4, -CO2R4, -SR4, -S (O) R4, -S (O) 2R4, -N (R3) C (O) R4, -N (R3) CO2R4, -N (R3) SO2R4, C (O) N (R3) 2, -SO2N (R3) 2, -N (R3) C (O) N (R3) 2, -OC (O) R4, fenilo que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5,

heterociclilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5 y heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1-3 R5;

cada T es independientemente alquilideno de C1-5, que está opcionalmente interrumpido por -O-, -C (O) -, -S-, -S (O) -, -S (O) 2- o -N (R3) -;

cada V se selecciona independientemente del grupo que consiste en -O-, -S-, -S (O) -, -S (O) 2-, -C (O) -, N (R3) -, -N (R3) C (O) -, o -N (R3) C (O) 2-, -N (R3) S (O) 2-, C (O) N (R3) -, -S (O) 2N (R3) -, -N (R3) C (O) N (R3) -, y -OC (O) -;

cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alifático de C1-6, -C (O) R4.

40. C (O) 2R4 y -SO2R4,

o dos R3 en el mismo nitrógeno junto con su nitrógeno intermedio forman un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

45 cada R4 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-6, fenilo o un heteroarilo o heterociclilo de 5-6 miembros que tiene de 1-3 heteroátomos en el anillo seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

R8 se selecciona del grupo que consiste en:

(a) arilo, heteroarilo y cicloalquilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1-3 R5, y

(b) alquilo;

cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alifático de C1-6, halo, -OH, -N (R3) 2, ciano, -OR4, -C (O) R4, -CO2R4, -SR4, -S (O) R4, -S (O) 2R4, -N (R3) C (O) R4, -N (R3) CO2R4, -N (R3) SO2R4, C (O) N (R3) 2, -SO2N (R3) 2, -N (R3) C (O) N (R3) 2, -OC (O) R4, -OC (O) N (R3) 2, fenilo, heterociclilo de 5-6 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros,

o dos R5 adyacentes en un anillo arilo, cicloalquilo o heteroarilo se toman junto con sus átomos intervinientes para formar un anillo fusionado de 5-6 miembros que tiene de 0-2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno o azufre;

cada R6 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, monoalquilamino de C1-4 y dialquilamino de C1-4; y

R7 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, -OH, -N (R3) 2, ciano, -OR4, -C (O) R4, -CO2R4, -SR4, -S (O) R4, -S (O) 2R4, -N (R3) C (O) R4, -N (R3) CO2R4, -N (R3) SO2R4, -C (O) N (R3) 2, -SO2N (R3) 2, -N (R3) C (O) N (R3) 2 y -OC (O) R4.

28. El método de la reivindicación 27, en donde X es yodo.

29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 para su uso en terapia.

30. El método de la reivindicación 27 en donde n es un número entero de 0 a 1.