Composiciones irradiadas y tratamiento de cánceres con radiación en combinación con taurolidina y/o taurultam.

Una composición esterilizada obtenible sometiendo un agregado que comprende cristales sin colágeno de taurolidina,

taurultam, o una de sus mezclas a una radiación ionizante.

Composiciones irradiadas y tratamiento de cánceres con radiación en combinación con taurolidina y/o taurultam

Campo de la invención

La invención se refiere a composiciones irradiadas, métodos y tratamiento del cáncer.

Antecedentes de la invención Los agentes de transferencia de metilol, tales como el fármaco antibacteriano y antitoxina taurolidina, y el producto relacionado taurultam, han mostrado ejercer un efecto modificador sobre la toxicidad del factor de necrosis tumoral (TNF) que se usa, entre otros, en el tratamiento de tumores. Además, la acción de los agentes de transferencia de metilol ha mostrado ser selectiva por cuanto la proliferación de estirpes celulares normales no se inhibió significativamente. El uso de disoluciones acuosas de taurolidina y taurultam en el tratamiento de cáncer se ha descrito en los documentos de patente EP 1247524 y WO 01/39763. También se conoce la actividad antimicrobiana de estos agentes de transferencia de metilo, y se discute en el documento de patente WO 99/34805.

La taurolidina actúa transfiriendo tres grupos de metilol en el lugar de acción, siendo el taurultam un metabolito intermedio que transfiere él mismo un único grupo de metilol, con la liberación del compuesto muy bien tolerado taurinamida. De este modo, los dos compuestos actúan esencialmente mediante el mismo mecanismo. Debe notarse que la transferencia de metilol ha de contrastarse con la transferencia de metilo que es característica de muchos fármacos antitumorales altamente tóxicos. La taurolidina y el taurultam tienen una baja toxicidad y no son citotóxicos frente a células normales.

La apoptosis es un principio biológico evolutivo que se conserva, en la regulación del número de células. Las células sensibles contienen receptores de muerte que se activan cuando se segregan los ligandos apropiados desde las células vecinas. Un sistema destacado en la muerte celular programada es la apoptosis en la que el ligando de Fas actúa como mediador. Fas, también conocido como CD 95/APO-1, es un receptor de superficie celular, y un miembro de la superfamilia de receptores del factor de necrosis tumoral que actúa como mediador de la apoptosis en células sensibles, tras la oligomerización mediante el ligando de Fas (FasL) .

También se ha utilizado la radiación para el tratamiento del cáncer.

Permanece la necesidad en la técnica de una mejora de medicamentos y métodos para el tratamiento del cáncer.

Sumario de la invención De acuerdo con una realización, la invención es una composición esterilizada formada sometiendo un agregado que comprende cristales sin colágeno de taurolidina, taurultam o una de sus mezclas a una radiación ionizante. La invención también se refiere a métodos para formar tal composición, y al uso de tales composiciones en el tratamiento de cáncer u otras enfermedades.

Descripción detallada 45 La invención se refiere a agentes de transferencia de metilol irradiados, y a métodos para esterilizar agentes de transferencia de metilol mediante la exposición de agentes de transferencia de metilol a una radiación ionizante. Los agentes de transferencia de metilol son cristalinos.

El agente de transferencia de metilol es taurolidina y/o taurultam, en forma de una composición esterilizada que 50 comprende cristales de taurolidina y/o taurultam sin colágeno. En una realización preferida, la radiación es de rayos X (Röntgen) o radiación !.

Conforme a una realización, la radiación está dentro de un intervalo desde aproximadamente 0, 01 Gy hasta aproximadamente 100 kGy. Para la esterilización de cristales de taurolidina y/o taurultam, las cantidades preferidas 55 de radiación están dentro de un intervalo de aproximadamente 0, 1-100 kGy. En otras realizaciones, las cantidades de radiación están dentro de un intervalo de aproximadamente 1-60 kGy, aproximadamente 10-50 kGy o aproximadamente 20-35 kGy.

Se ha encontrado sorprendentemente que cristales de taurolidina y/o taurultam tienen características y estabilidad 60 sustancialmente idénticas cuando se comparan con sus equivalentes sin irradiar.

Conforme a una realización, la presente invención se refiere a la capacidad de agentes de transferencia de metilol, tales como taurolidina y/o taurultam, para tratar el cáncer, con politerapia con radiación. Tanto la taurolidina como su

congénere taurultam intensifican el efecto apoptótico del ligando de Fas en células cancerosas, en concentraciones de fármacos que no muestran prácticamente de por sí un efecto sobre la viabilidad celular.

De acuerdo con una realización, la composición esterilizada se forma sometiendo un agregado que comprende cristales sin colágeno de taurolidina y/o taurultam a una radiación ionizante. De acuerdo con una realización, el tamaño de los cristales puede promediar entre aproximadamente 0, 1-1.000 μm o aproximadamente 1-500 μm. Los cristales pueden ser cristales normales o cristales micronizados. Los cristales micronizados pueden tener un tamaño medio de partículas dentro de aproximadamente 1-10 μm, por ejemplo aproximadamente 5 μm. Los cristales normales pueden tener un tamaño de partículas dentro de un intervalo de aproximadamente 100-500 μm, por ejemplo, aproximadamente 180-300 μm.

La invención se refiere también a un método para formar una composición esterilizada como se ha definido anteriormente, que comprende someter un agregado como se ha definido anteriormente a una radiación ionizante.

La invención tiene valor por un método para tratar el cáncer que utiliza una composición esterilizada como se ha definido anteriormente.

En otra realización, un método para tratar el cáncer con una composición esterilizada conforme a la invención, comprende administrar a un paciente con cáncer cristales de taurolidina y/o taurultam sin colágeno, que se han sometido a una radiación ionizante. Preferiblemente, la radiación ionizante es en forma de rayos X o radiación !. En ciertas realizaciones, se prefiere la radiación !. Conforme a una realización, los cristales irradiados pueden estar presentes en una composición adhesiva. Preferiblemente, la composición adhesiva está inicialmente en estado líquido o semilíquido cuando se aplica y adhiere a una superficie de tejido de la que se ha retirado un tumor. Después de la aplicación, el adhesivo aumenta preferiblemente de viscosidad o solidifica al menos parcialmente mientras se adhiere al tejido. En realizaciones preferidas, el adhesivo utilizado es una matriz sellante de fibrina (por ejemplo, cola de fibrina) . La cola de fibrina es un sistema de dos componentes de disoluciones distintas de fibrinógeno y trombina. Cuando las dos disoluciones se combinan, la mezcla resultante forma un adhesivo. Los cristales de taurolidina y/o taurultam pueden mezclarse con uno o ambos de los componentes de fibrinógeno y/o trombina, antes de combinar los dos para formar la cola de fibrina. En las realizaciones preferidas, los cristales de taurolidina y/o taurultam se mezclan con el componente de fibrinógeno, antes de la mezcla de los componentes de fibrinógeno y trombina. Los cristales de taurolidina y/o taurultam pueden someterse a una radiación ionizante antes y/o después de la adición de los cristales a uno y/o dos componentes de la cola de fibrina, o después de que los componentes de la cola de fibrina se mezclen conjuntamente.

En otras realizaciones, se añade una disolución o gel que contiene taurolidina y/o taurultam con cristales de taurolidina y/o taurultam, en uno o dos de los componentes de fibrinógeno y/o trombina de una matriz sellante de fibrina como se ha descrito anteriormente, antes de la administración a un paciente.

En realizaciones adicionales, la radiación ionizante se administra a un paciente con cáncer después de la administración al paciente de cristales de taurolidina y/o taurultam que se han sometido a radiación ionizante.

Las dosis del tratamiento con radiación cuando se utilizan rayos X o radiación ! pueden estar dentro de un intervalo de aproximadamente 0, 01-100 Gy, dentro de un intervalo de aproximadamente 0, 1-80 Gy, dentro de un intervalo de aproximadamente 1-10 Gy, dentro de un intervalo de 0, 5-10 Gy o dentro de un intervalo de 1-5 Gy. Generalmente, se administran múltiples dosis de radiación a un paciente durante el curso del tratamiento. Las dosis totales del tratamiento de radiación durante el curso completo del tratamiento pueden estar dentro de un intervalo de... [Seguir leyendo]

1. Una composición esterilizada obtenible sometiendo un agregado que comprende cristales sin colágeno de taurolidina, taurultam, o una de sus mezclas a una radiación ionizante.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicha radiación es desde 0, 01 Gy hasta 100 kGy.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que dicha radiación es de rayos X o radiación !.

1.

4. La composición de la reivindicación 1, en la que la cantidad de dicha radiación es de 0, 1-100 kGy, y dichos cristales tienen un tamaño medio de cristales dentro de un intervalo de 0, 1-1000 μm.

5. Un método para formar la composición de la reivindicación 1, que comprende someter dicho agregado a 15 una radiación ionizante.

6. El método de la reivindicación 5, en el que dicha radiación ionizante es de rayos X o radiación !.

7. El método de la reivindicación 6, en el que la cantidad de dicha radiación es desde 0, 01 Gy hasta 100 kGy.

2.

8. El uso de taurolidina, taurultam, o una de sus mezclas, en la preparación de una composición esterilizada para tratar o prevenir el crecimiento de un tumor en un paciente, la composición formada sometiendo un agregado que comprende cristales sin colágeno de taurolidina, taurultam, o una de sus mezclas a una radiación ionizante.