Composición que comprende taurolidina y/o taurultam para el tratamiento del cáncer.

El uso de un agente de transferencia de metilol en la fabricación de un medicamento para uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero poniendo en contacto dicha célula con una cantidad inductora de apoptosis de dicho medicamento,

en el que dicho medicamento es para ser administrado durante al menos dos ciclos de administración, incluyendo cada ciclo de administración (i) una fase de administración de 1 a 8 días durante la cual dicho medicamento se administra cada día a una dosis diaria total de 2 a 60 g de dicho agente de transferencia de metilol y (ii) una fase sin administración de 1 a 14 días, durante la cual no se administra agente de transferencia de metilol, en el que el agente de transferencia de metilol es taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos.

Composición que comprende taurolidina y/o taurultam para el tratamiento del cáncer

La Invención se refiere al uso de los compuestos que contienen metilol taurolidina y taurultam para la fabricación de medicamentos para el tratamiento del cáncer.

Los agentes de transferencia de metilol, tales como el fármaco antibacteriano y anti-toxinas taurolidina y el producto relacionado taurultam, se ha demostrado que ejercen un efecto modificador sobre la toxicidad del factor de necrosis tumoral (TNF), el cual se utiliza, entre otras cosas, en el tratamiento de tumores. Además, la acción de agentes de transferencia de metilol ha demostrado ser selectiva en el sentido de que no se inhibió significativamente el crecimiento de lineas celulares normales.

La taurolidina actúa transfiriendo tres grupos metilol en el sitio de acción, siendo el taurultam un metabolito Intermedio que a su vez transfiere un solo grupo metilol con la liberación del compuesto muy bien tolerado taurlnamlda. Así, los dos compuestos actúan esencialmente mediante el mismo mecanismo. Cabe señalar que la transferencia de metilol ha de contrastarse con la transferencia de metilo que es característica de muchos fármacos antltumorales altamente tóxicos. La taurolidina y el taurultam tienen baja toxicidad y no son citotóxicos contra las células normales.

El tratamiento de tumores con taurolidina y taurultam se divulga en los documentos WO 91/13628, WO 92/00743, patente US-5 593 665, WO 98/52573, WO 99/06114, EP 1 066 830 A2, WO 01/39762 y WO 01/39763.

La muerte celular programada es un principio biológico conservado a lo largo de la evolución destinado a la regulación del número de células. Las células sensibles contienen receptores de muerte que se activan cuando se secretan los ligandos apropiados de las células vecinas. Un sistema principal en la muerte celular programada es la apoptosis mediada por el ligando de Fas, también conocido como CD 95/APO-1, que es un receptor de superficie celular y un miembro de la superfamilia del receptor de factor de necrosis tumoral que media la apoptosis en las células sensibles a la oligomerización por el ligando de Fas (FasL).

De acuerdo con la presente invención, se proporciona un método de tratamiento del cáncer, mediante el cual la muerte apoptótica de una célula neoplásica es inducida por contacto de dicha célula con una cantidad ¡nductora de apoptosis de un compuesto que contiene metilol.

Una realización comprende el uso de un agente de transferencia de metilol en la fabricación de un medicamento para uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero poniendo en contacto dicha célula con una cantidad inductora de apoptosis de dicho medicamento, en el que dicho medicamento es para ser administrado durante al menos dos ciclos de administración, incluyendo cada ciclo de administración (i) una fase de administración de 1 a 8 días durante la cual dicho medicamento se administra cada día a una dosis diaria total de 2 a 60 g de dicho agente de transferencia de metilol y (ii) una fase sin administración de 1 a 14 días, durante la cual no se administra agente de transferencia de metilol, en la que el agente de transferencia de metilol es taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos.

En otra realización, el cáncer de hígado es tratado por infusión intravenosa de soluciones que contienen un agente de transferencia de metilol, por administración directa a través de un catéter instalado en un vaso hepático, tal como la arteria hepática, la vena portal, o la arteria gastroduodenal.

En otra realización, se tratan tumores del sistema nervioso central, tales como el glioma/glioblastoma.

La presente invención se refiere a la capacidad de los agentes de transferencia de metilol, tales como taurolidina, para inducir toxicidad celular y aumentar la apoptosis mediada por el ligando de Fas en una terapia de combinación. Tanto la taurolidina como su congénere taurultam aumentan el efecto apoptótico del ligando de Fas en las células del cáncer en las concentraciones de fármaco que per se no muestran prácticamente ningún efecto sobre la viabilidad celular. En la línea celular de glioma maligno humano LN-229, la viabilidad celular se redujo inmediatamente después de la incubación con taurolidina o taurultam solo. Este efecto mejora la destrucción de las células LN-229 por el ligando de Fas. Por lo tanto, el uso de agentes de transferencia de metilol para inducir la muerte celular por apoptosis proporciona un medio para tratar el cáncer.

Las dos lineas celulares LN-18 y LN-229 representan sistemas modelo validados para la muerte celular apoptótica con diferentes sensibilidades frente al ligando de Fas. Por tanto, estas lineas celulares se utilizaron para comprobar el potencial de interacción de tales compuestos con la vía apoptótica. La viabilidad de las células de glioma maligno humano LN-18 y LN-229 se ve afectada por taurultam y taurolidina de forma diferente. Las células LN-18, que son altamente sensibles a la apoptosis inducida por el ligando de Fas, no se vieron afectadas por taurultam a todas las concentraciones ensayadas (5, 20, 100 pg/ml) (Ejemplo 6). La taurolidina fue capaz de reducir sólo ligeramente la viabilidad de las células LN-18 a la mayor concentración ensayada (100 pg/ml). Por lo tanto, se alcanza el umbral para la destrucción de las células LN-18 al 0,01% de taurolidina. Por el contrario, las células LN-229 mostraron una

sensibilidad mucho mayor a estos fármacos. En comparación con las células LN-18, tanto taurultam como taurolldlna por sí mismos (100 pg/ml) redujeron fuertemente la viabilidad de las células LN-229.

La taurolldlna (100 pg/ml) causó una muerte dramática de las células LN-229 (70 %) y taurultam (100 pg/ml) fue capaz de reducir la viabilidad de las células LN-229 en un 30 %. En la concentración más alta ensayada (100 pg/ml), la taurolidlna sola fue casi tan efectiva como el ligando de Fas en la inducción de la muerte celular. Por lo tanto, la taurolidina y el taurultam tienen la capacidad de destruir células malignas humanas.

El método se lleva a cabo mediante la administración a un mamífero que padece cáncer de las composiciones que contienen un compuesto que contiene metllol activo, en una dosis suficiente para inducir la muerte de las células neoplásicas por apoptosis. Por "compuesto que contiene metilol" o "agente de transferencia de metilol", se entiende un compuesto que contiene o es capaz de producir una molécula de metilol en condiciones fisiológicas, específicamente la taurolidina y el taurultam como se divulga en la patente US-5 210 083 y sus mezclas.

El tratamiento de un tumor autólogo, por ejemplo, un tumor del sistema nervioso central (SNC), se lleva a cabo mediante la administración a un mamífero, por ejemplo, un paciente humano, de un compuesto que contiene metilol. El compuesto se administra sistémicamente, por ejemplo, por vía oral o intravenosa, o es infundido directamente al sitio del tumor, por ejemplo, en el cerebro o en el liquido cefalorraquídeo. Una matriz sólida erosionable o reabsorbióle tal como una oblea o esponja se puede implantar directamente en el tejido cerebral.

Los cánceres a los que la presente invención puede ser aplicable incluyen glioma, neuroblastoma, astrocitoma, meningitis carcinomatosa, cáncer de ovario, cáncer de próstata, cáncer del sistema nervioso central (SNC), cáncer de pulmón, cáncer gástrico, cáncer de esófago, cáncer de vejiga urinaria, leucemia, linfoma, melanoma, cáncer de células renales y metástasis de los mismos. Otros tipos de cáncer contra los cuales el método de la presente Invención es eficaz incluyen otros carcinomas, sarcomas o llnfomas, cánceres de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de mama y cáncer de páncreas.

Las realizaciones particularmente preferidas implican el tratamiento de los cánceres seleccionados del grupo que consiste en glioma, neuroblastoma, astrocitoma, cáncer del sistema nervioso central (CNS), y cáncer de hígado, así como la inhibición de las metástasis tumorales de los mismos.

Es particularmente beneficioso utilizar taurolidina y/o taurultam, a concentraciones suficientes para inducir la apoptosis en células de cáncer, para prevenir la propagación de metástasis, especialmente después de la extirpación quirúrgica de los tumores. Los sujetos mamíferos son típicamente seres humanos.

La invención también proporciona taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos para su uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero poniendo en contacto dicha célula con una cantidad inductora de apoptosis de dicho compuesto taurolidina, compuesto taurultam o mezcla... [Seguir leyendo]

1. El uso de un agente de transferencia de metilol en la fabricación de un medicamento para uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero poniendo en contacto dicha célula con una cantidad inductora de apoptosis de dicho medicamento, en el que dicho medicamento es para ser administrado durante al menos dos ciclos de administración, incluyendo cada ciclo de administración (i) una fase de administración de 1 a 8 días durante la cual dicho medicamento se administra cada día a una dosis diaria total de 2 a 60 g de dicho agente de transferencia de metilol y (ii) una fase sin administración de 1 a 14 días, durante la cual no se administra agente de transferencia de metilol, en el que el agente de transferencia de metilol es taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos.

2. Uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el agente de transferencia de metilol es taurolidina.

3. Uso como se reivindica en la reivindicación 2, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de

administración a una dosis diaria total de 2 a 30 g de taurolidina.

4. Uso como se reivindica en la reivindicación 1, en el que el agente de transferencia de metilol es taurultam.

5. Uso como se reivindica en la reivindicación 4, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de

administración a una dosis diaria total de 4 a 60 g de taurultam.

6. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de administración en una dosis que proporciona 150 a 450 mg/kg por día de dicho agente de transferencia de metilol.

7. Uso como se reivindica en la reivindicación 6, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de administración en una dosis que proporciona de 300 a 450 mg/kg por día de dicho agente de transferencia de metilol.

8. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento se va a coadministrar con un segundo agente antineoplásico.

9. Uso como se reivindica en la reivindicación 8, en el que el segundo agente antineoplásico es 5-fluorouracilo.

10. Uso como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el 5-fluorouracilo se va a administrar en una cantidad por día de 100 a 5000 mg/m2 de área de superficie corporal.

11. Uso como se reivindica en la reivindicación 10, en el que el 5-fluorouracilo se va a administrar en una cantidad por día de 200 a 1000 mg/m2 de área de superficie corporal.

12. Uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en el que el medicamento se va a coadministrar con ligando de Fas.

13. Uso como se reivindica en la reivindicación 12, en el que el ligando de Fas se va a administrar en una cantidad por día de 0,01 a 1000 mg/kg de peso corporal.

14. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento comprende una solución del agente de transferencia de metilol, conteniendo dicha solución además taurina.

15. Uso como se reivindica en la reivindicación 14, en el que dicha taurina está presente en dicha solución a una concentración en el intervalo de 1 a 10 g/l.

16. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento es para uso en el tratamiento o la profilaxis del cáncer de hígado.

17. Uso como se reivindica en la reivindicación 16, en el que el medicamento se va a administrar directamente en el hígado a través de un vaso hepático.

18. Uso como se reivindica en la reivindicación 16, en el que el medicamento es para ser administrado a través de una arteria hepática o una arteria gastroduodenal en el tratamiento de un tumor de hígado primario.

19. Uso como se reivindica en la reivindicación 17, en el que el medicamento se va a administrar a través de una vena portal en el tratamiento de cáncer de hígado metastásico.

20. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de la administración por infusión continua de tal manera que la dosis diaria del agente de transferencia de metilol se infunde durante 24 horas.

21. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19, en el que el medicamento se va a administrar durante cada fase de la administración por infusión de tal manera que la dosis diaria del agente de transferencia de metilol se infunde como una serie de dosis parciales, estando cada infusión de dosis parcial seguida por un descanso durante el cual no se produce la infusión.

22. Uso como se reivindica en la reivindicación 21, en el que las dosis parciales se van a infundir de tal forma que la dosis diaria total del agente de transferencia de metilol se administrará durante un ciclo de 24 horas.

23. Uso como se reivindica en la reivindicación 22, en el que cada dosis parcial se va a infundir durante el transcurso de dos horas, seguido de un descanso de cuatro horas.

24. Uso como se reivindica en la reivindicación 21, en el que las dosis parciales se van a infundir de tal forma que la dosis diaria total del agente de transferencia de metilol se administrará durante un ciclo de menos de 24 horas.

25. Uso como se reivindica en la reivindicación 24, en el que cada dosis parcial se va a infundir durante el transcurso de una hora, seguido por un descanso de una hora.

26. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que dicho medicamento se va a coadministrar con al menos un agente suplementario seleccionado de anticonvulsivos, agentes anti-edema, agentes antibacterianos y soluciones de electrolitos.

27. Uso como se reivindica en la reivindicación 26, en el que el agente suplementario es una solución de electrolitos.

28. Uso como se reivindica en cualquier reivindicación precedente, en el que el medicamento se va a administrar en dos ciclos de administración.

29. Uso como se reivindica en la reivindicación 28, en el que cada ciclo de administración comprende (i) una fase de administración de siete días durante la cual se administran cuatro porciones de 250 mi de solución de taurolidina al 2 % como una infusión continua durante cada uno de los siete días y (ii) una fase sin administración de siete días.

30. El uso como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27, en el que el medicamento se va a administrar en cuatro ciclos de administración.

31. Uso como se reivindica en la reivindicación 30, en el que cada ciclo de administración incluye una fase de administración de siete días durante cada día de los cuales se administran cuatro porciones de 250 mi de solución de taurolidina al 2 %, de tal manera que cada porción de dosis se infunde en el transcurso de una a dos horas, seguido de un descanso sin administración de una hora.

32. Taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos para su uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero poniendo en contacto dicha célula con una cantidad inductora de apoptosis de dicho compuesto taurolidina, compuesto taurultam o mezcla de los mismos, en el que dicho compuesto se va a administrar durante al menos dos ciclos de administración, incluyendo cada ciclo de administración (i) una fase de administración de 1 a 8 días durante la cual dicho compuesto se administra cada día a una dosis diaria total de 2 a 60 g y (ii) una fase sin administración de 1 a 14 días, durante la cual no se administra compuesto taurolidina, compuesto taurultam o una mezcla de los mismos.

33. Taurolidina, taurultam o una mezcla de los mismos como se reivindica en la reivindicación 32, para su uso en la inducción de la muerte apoptótica de una célula neoplásica en un mamífero según la reivindicación 32, en el que dicho contacto con dicha célula neoplásica es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 31.