Una composición que comprende:

(a) un péptido farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en insulina,

eritropoyetina,hormona del crecimiento, bradiquinina, hormona paratiroidea, hormona adenocorticotrópica, calcitonina,vasopresina, angiotensina, desmopresina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, Leuprolida quetiene la estructura pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro(etilamida)-Gly, Cetrorelix, que tiene laestructura Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala, Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N10Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys(iPr)-Pro-D-Ala, somatostatina, glucagón, somatomedina, oxitocina, gastrina,secretina, hormona estimuladora de melanocitos, beta-endorfina, encefalina, neutrotensina, hormonaliberadora tiroidea, factor estimulador de macrófagos, CCR-5, factor de necrosis tumoral (TNF), factorliberador de la hormona del crecimiento (GRF), RGD, e interleucina, y

(b) una pluralidad de ligandos para dicho péptido, comprendiendo cada uno de dichos ligandos unasecuencia de unión y una secuencia cargada;

en la que dicha pluralidad de ligandos son moléculas peptídicas que tienen la capacidad de unirse a dichopéptido farmacéuticamente activo con una constante de unión de 10 mM o menos y son ligandos naturalespara el péptido o ligandos artificiales para el péptido, y

(c) una macromolécula portadora iónica que tiene una carga opuesta a la carga de dichos ligandos,en la que dicha macromolécula portadora está seleccionada del grupo que consiste en un polisacárido aniónico, unpolialcohol aniónico, un aminoácido polianiónico, una poli(alilamina), una poli(vinilamina), una poli(etilenimina), unapoli(alilamina) N alquilada, una poli(vinilamina) N alquilada, una poli(etilcneimina) N-alquilada, y un polímero deaminoácidos básicos; poli(acrilato); poli(metacrilato); poli-L-lisina; poli-L-arginina, dietilaminoetil dextrano,dietilaminoetil celulosa y poli(d-glucosamina);

en la que dicha pluralidad de ligandos se unen a través de dicha macromolécula portadora,en la que dicho péptido farmacéuticamente activo, dicha pluralidad de ligandos, y dicha macromolécula portadora,forman conjuntamente un complejo insoluble en agua cuya formación está mediada, por lo menos en parte, porinteracciones iónicas de la pluralidad de ligandos y la macromolécula portadora, y en la que la composiciónproporciona una administración sostenida del péptido farmacéuticamente activo a un sujeto durante por lo menosuna semana después de administrar la composición farmacéutica al sujeto.

Composiciones farmacéuticas para la administración sostenida de péptidos

Solicitudes relacionadas

Esta solicitud reivindica prioridad sobre la solicitud provisional de EE.UU. Nº 60/232.188, presentada el 13 de septiembre de 2000.

Antecedentes de la invención

Durante los últimos años se han desarrollado sistemas de liberación sostenida en base a una amplia gama de tecnologías, dirigidas a la administración de una amplia variedad de agentes farmacéuticos. Los formatos físicos para tales sistemas incluyen el uso de micropartículas, placas o sistemas macroscópicos similares diseñados para implantes, geles y emulsiones, y otras preparaciones concebidas para mantener el agente activo en el sistema de administración durante un período prolongado de tiempo.

En el documento US6054555 se describe una composición de liberación sostenida en la que el péptido LHRH está unido a un portador macromolecular de poli (ácido aspártico) o poli (ácido glutámico) .

En el documento WO 98/25642 se describe una composición de liberación sostenida en la que un péptido LHRH está unido a una macromolécula aniónica, en concreto, carboximetilcelulosa.

Generalmente se entiende que el mecanismo de liberación para los sistemas de liberación sostenida de tipo matriz se produce por difusión obstaculizada del agente activo a través de la matriz de soporte, o por erosión de la matriz a lo largo del tiempo lo que da como resultado la liberación del agente activo incorporado. Estos procesos no son mutuamente excluyentes, y ambos mecanismos pueden estar activos simultáneamente en el caso de un sistema dado.

En los últimos años se han utilizado dispositivos de liberación sostenida para la administración de agentes farmacéuticos proteínicos, principalmente como resultado de la disponibilidad de proteínas recombinantes que se han desarrollado para aplicaciones terapéuticas en una amplia variedad de estados patológicos. El desarrollo de tales sistemas crea mayores dificultades a superar que en el caso de los fármacos de bajo peso molecular y de las sustancias farmacéuticamente activas, ya que las proteínas tienen intrínsecamente sólo estabilidad conformacional marginal, y con frecuencia pueden ser susceptibles a condiciones o procesos que dan como resultado la inactivación

o la desnaturalización. A diferencia de la degradación o el deterioro de los productos farmacéuticos de bajo peso molecular, las alteraciones estructurales en las proteínas que conducen a la inactivación no tienen por qué implicar cambios en la estructura covalente de la proteína, sino que pueden ser exclusivamente la consecuencia de una alteración de un amplio sistema de interacciones no-covalentes y/o una alteración de los enlaces disulfuro que son responsables del mantenimiento de la estructura tridimensional nativa de la proteína. Esta mayor labilidad de las proteínas, en comparación con los fármacos de bajo peso molecular y otras sustancias farmacéuticamente activas, crea la necesidad de formulaciones capaces de administrar proteínas/péptidos activos in vivo de forma continua durante períodos prolongados de tiempo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona composiciones tal como se definen en las reivindicaciones adjuntas. La composición comprende un complejo insoluble en agua que comprende un péptido farmacéuticamente activo, y una pluralidad de ligandos para el péptido, que permiten la administración sostenida del péptido in vivo tras la administración del complejo. Por consiguiente, la composición de la presente invención puede permitir la administración continua de un péptido a un sujeto durante períodos prolongados de tiempo, por ejemplo, una semana o un mes. Además, la asociación del péptido y la pluralidad de ligandos en un complejo estable completamente ensamblado permite cargar altas concentraciones del péptido en la composición.

Por consiguiente, la invención se caracteriza por una composición que incluye una pluralidad de moléculas peptídicas y una pluralidad de ligandos para el péptido, estando unidos la pluralidad de ligandos; en la que el péptido y la pluralidad de ligandos forman conjuntamente un complejo insoluble en agua. Cada uno de los ligandos es un compuesto peptídico. El complejo puede estar en forma de sólido (por ejemplo, una pasta, gránulos, un polvo, o un liofilizado) o la forma en polvo del complejo puede estar pulverizada de manera suficientemente fina para formar suspensiones líquidas estables o dispersiones semisólidas.

La pluralidad de ligandos están unidos a través de una macromolécula portadora. La pluralidad de ligandos (o subcombinaciones de los mismos) pueden estar fijados covalentemente a la macromolécula portadora, a través de interacciones electrostáticas, a través de interacciones hidrófobas, o una combinación de las mismas.

El péptido está seleccionado del grupo que consiste en insulina, eritropoyetina (EPO) , hormona del crecimiento, bradiquinina, hormona paratiroidea, hormona adenocorticotrópica, calcitonina, vasopresina, angiotensina, desmopresina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, somatostatina, glucagón, somatomedina, oxitocina, gastrina, secretina, hormona estimuladora de los melanocitos, beta-endorfina, encefalina, neurotensina, hormona liberadora tiroidea, factor estimulador de los macrófagos, CCR-5, factor liberador de la hormona del crecimiento (GRF) , RGD, factor de necrosis tumoral (TNF) , interleucinas (u otras citocinas) o miméticos de péptidos de los mismos. En otra forma de realización, el péptido es un antagonista de LHRH que tiene la estructura Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-N-Me-Tyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala, el agonista de LHRH Leuprolida que tiene la estructura pGlu- His- Trp- Ser- Tyr- D- Leu- Leu- Arg- Pro (etilamida) -Gly, o el antagonista de LHRH Cetrorelix que tiene la estructura Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala.

En una forma de realización preferente, la composición proporciona una administración sostenida del péptido a un sujeto por lo menos durante una semana, dos semanas, tres semanas, cuatro semanas, cinco semanas, o más, después de administrar la composición al sujeto.

En otro aspecto, la presente invención se caracteriza por una composición que incluye un péptido; una pluralidad de ligandos para el péptido, estando cargado cada uno de los ligandos negativamente o positivamente; y una macromolécula portadora iónica que tiene una carga eléctrica opuesta a la carga de cada uno de los ligandos; en la que la pluralidad de ligandos están unidos a través de la macromolécula y en la que el péptido, la pluralidad de ligandos, y la macromolécula portadora forman conjuntamente un complejo insoluble en agua. Cada uno de los ligandos es peptídico. Cada uno de los ligandos es una molécula peptídica y cada uno de los ligandos comprende una secuencia de aminoácidos que lleva una carga electrónica neta, por ejemplo, una carga positiva o negativa.

En una forma de realización, cada uno de los ligandos es catiónico y la macromolécula portadora es aniónica, por ejemplo, un polialcohol aniónico, un polisacárido aniónico, un aminoácido polianiónico, ácido algínico o una sal del mismo, ácido poliglucorónico o sales del mismo, carragenina, poli (acrilato) , poli (metacrilato) , o glicolato de almidón.

En otra forma de realización, cada uno de los ligandos es aniónico y la macromolécula portadora es catiónica, por ejemplo, poli-L-lisina; poli-L-arginina; una poli (alilamina) ; una poli (vinilamina) ; una poli (etilenimina) ; una poli (alilamina) N-alquilada, una poli (vinilamina) N-alquilada; una poli (emilenimina) N-alquilada; dietilaminoetil dextrano; dietilaminoetilcelulosa; o poli (d-glucosamina) .

En aún otro aspecto, la invención se caracteriza por una composición que incluye un péptido, una pluralidad de ligandos para el péptido, estando cargado cada uno de los ligandos positivamente, y carboximetilcelulosa; en la que la pluralidad de ligandos están unidos a través de la carboximetilcelulosa y en la que el péptido, la pluralidad de ligandos, y la carboximetilcelulosa forman conjuntamente un complejo insoluble en agua.

En un aspecto adicional, la invención se caracteriza por un procedimiento para preparar una composición.

El complejo insoluble en agua formado puede esterilizarse adicionalmente, por ejemplo, mediante calor, irradiación gamma o irradiación con haz... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende:

(a) un péptido farmacéuticamente activo seleccionado del grupo que consiste en insulina, eritropoyetina, hormona del crecimiento, bradiquinina, hormona paratiroidea, hormona adenocorticotrópica, calcitonina, vasopresina, angiotensina, desmopresina, hormona liberadora de la hormona luteinizante, Leuprolida que tiene la estructura pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro (etilamida) -Gly, Cetrorelix, que tiene la estructura Ac-D-Nal-4-Cl-DPhe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala, Ac-D-Nal-4-Cl-D-Phe-D-Pal-Ser-NMe-Tyr-D-Asn-Leu-Lys (iPr) -Pro-D-Ala, somatostatina, glucagón, somatomedina, oxitocina, gastrina, secretina, hormona estimuladora de melanocitos, beta-endorfina, encefalina, neutrotensina, hormona liberadora tiroidea, factor estimulador de macrófagos, CCR-5, factor de necrosis tumoral (TNF) , factor liberador de la hormona del crecimiento (GRF) , RGD, e interleucina, y

(b) una pluralidad de ligandos para dicho péptido, comprendiendo cada uno de dichos ligandos una secuencia de unión y una secuencia cargada; en la que dicha pluralidad de ligandos son moléculas peptídicas que tienen la capacidad de unirse a dicho péptido farmacéuticamente activo con una constante de unión de 10 mM o menos y son ligandos naturales para el péptido o ligandos artificiales para el péptido, y

(c) una macromolécula portadora iónica que tiene una carga opuesta a la carga de dichos ligandos,

en la que dicha macromolécula portadora está seleccionada del grupo que consiste en un polisacárido aniónico, un polialcohol aniónico, un aminoácido polianiónico, una poli (alilamina) , una poli (vinilamina) , una poli (etilenimina) , una poli (alilamina) N alquilada, una poli (vinilamina) N alquilada, una poli (etilcneimina) N-alquilada, y un polímero de aminoácidos básicos; poli (acrilato) ; poli (metacrilato) ; poli-L-lisina; poli-L-arginina, dietilaminoetil dextrano, dietilaminoetil celulosa y poli (d-glucosamina) ; en la que dicha pluralidad de ligandos se unen a través de dicha macromolécula portadora, en la que dicho péptido farmacéuticamente activo, dicha pluralidad de ligandos, y dicha macromolécula portadora, forman conjuntamente un complejo insoluble en agua cuya formación está mediada, por lo menos en parte, por interacciones iónicas de la pluralidad de ligandos y la macromolécula portadora, y en la que la composición proporciona una administración sostenida del péptido farmacéuticamente activo a un sujeto durante por lo menos una semana después de administrar la composición farmacéutica al sujeto.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que la composición proporciona una administración sostenida del péptido farmacéuticamente activo a un sujeto durante por lo menos dos a cuatro semanas después de administrar la composición al sujeto.

3. La composición según la reivindicación 1, en la que la macromolécula portadora iónica es aniónica y está seleccionada del grupo que consiste en carboximetilcelulosa, algina, alginato, almidón glicolato sódico, carragenina, poli (acrilato) , y poli (metacrilato) .

4. Un procedimiento para preparar una composición según la reivindicación 1, que comprende:

proporcionar un péptido farmacéuticamente activo tal como se define en la reivindicación 1, una pluralidad de ligandos para dicho péptido, siendo cada uno de dichos ligandos tal como se define en la reivindicación 1, y una macromolécula portadora iónica tal como se define en la reivindicación 1 que tiene una carga opuesta a la carga de dichos ligandos; y combinar el péptido, la pluralidad de ligandos para el péptido, y la macromolécula portadora en condiciones tales que se forme un complejo insoluble en agua del péptido, la pluralidad de ligandos, y la macromolécula portadora, en la que la formación del complejo insoluble en agua está mediada, por lo menos en parte, por interacciones iónicas de la pluralidad de ligandos y la macromolécula portadora.

5. El procedimiento según la reivindicación 4, que comprende adicionalmente la esterilización del complejo insoluble en agua mediante irradiación gamma o irradiación con haz de electrones.

6. El procedimiento según las reivindicaciones 4 ó 5, en el que el complejo insoluble en agua se forma utilizando procedimientos asépticos.

7. El uso de una composición según la reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para tratar a un sujeto con una afección tratable con dicho péptido farmacéuticamente activo.

8. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos comprende una primera región adecuada para unirse a dicho péptido y una segunda región que está cargada negativamente si la pluralidad de ligandos están cargados negativamente o está cargada positivamente si la pluralidad de ligandos están cargados positivamente, y en la que la macromolécula portadora iónica tiene una carga opuesta a la carga de dicha segunda región en cada uno de dichos ligandos.

9. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos comprende una pluralidad de regiones adecuadas para unirse a dicho péptido, estando dicha pluralidad de regiones unidas covalentemente.

10. La composición según la reivindicación 9, en la que dicha pluralidad de regiones están unidas directamente, o indirectamente.

11. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos está cargado positivamente y en la que dicha macromolécula portadora está cargada negativamente.

12. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos está cargado negativamente y en la que dicha macromolécula portadora está cargada positivamente.

13. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos está cargado positivamente y en la que dicha macromolécula portadora es carboximetilcelulosa.

14. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos comprende una secuencia de unión y una secuencia cargada positivamente, y en la que dicha macromolécula portadora está cargada negativamente.

15. La composición según la reivindicación 12, en la que la macromolécula portadora está seleccionada del grupo que consiste en poli-L-lisina y poli-L-arginina, dietilaminoetil dextrano, dietilaminoetil celulosa, y poli (d-glucosamina) .

16. La composición según la reivindicación 14, en la que la secuencia cargada positivamente es una poli (arginina) .

17. La composición según la reivindicación 14, en la que la secuencia cargada positivamente es una poli (d-arginina) .

18. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos comprende una secuencia de aminoácidos que lleva una carga electrónica neta que es una poli (lisina) .

19. La composición según la reivindicación 1, en la que cada uno de dichos ligandos comprende una secuencia de aminoácidos que lleva una carga electrónica neta que es un poli (L-glutamato) .