Composiciones farmacéuticas que comprenden irbesartán.

Una composición farmacéutica que comprende entre un 30% y un 80% en peso de irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este como ingrediente activo y más de un 10% en peso de disgregante,

en base al peso total de la composición, caracterizada por no comprender un antiadherente que contiene silicio.

Composiciones farmacéuticas que comprenden irbesartán La presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que incluye irbesartán, como se divulga en la reivindicación 1.

El irbesartán, 2-n-butil-4-espirociclopentano-1-[ (2'- (tetrazol-5-il) bifenil-4-il) metil]-2-imidazolin-5-ona, es un conocido antagonista de angiotensina II con la siguiente estructura química:

El irbesartán es especialmente útil en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares como la hipertensión y la insuficiencia cardíaca y se describe en la patente de los Estados Unidos no. 5, 270, 317.

El documento WO-A-91114679 divulga el uso de irbesartán para el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca.

El irbesartán existe en más de una forma polimorfa. Las formas polimorfas A y B se divulgan en EP 0 708 103 y DE 695 19 788, respectivamente. El documento WO 031050110 divulga una forma amorfa del irbesartán.

El irbesartán tiene una biodisponibilidad oral aceptable, sin embargo, su administración en forma disuelta, como en jarabe, deja un sabor muy desagradable que es desventajoso. Por lo tanto, una forma de administración preferida es un comprimido, que comprende una cantidad sustancial de irbesartán como ingrediente activo. Para la administración de irbesartán, las características de disolución del comprimido constituyen un parámetro fundamental. El comprimido debería proporcionar una liberación completa y rápida del ingrediente activo.

Sin embargo, el irbesartán tiene algunas propiedades que dificultan formular una gran cantidad de fármaco en un comprimido pequeño, por ejemplo, es un material esponjoso con densidades de volumen y corte relativamente bajas y con características de flujo indeseables, porque es pegajoso y se puede adherir a superficies tales como las caras del punzón y de las matrices, generando problemas en la fabricación de los comprimidos, especialmente en una prensa de comprimidos de alta velocidad. La baja solubilidad en agua del irbesartán también presenta un desafío dado que para mantener una mansa reducida del comprimido solo se pueden agregar cantidades limitadas de excipientes para facilitar la humectación, la desintegración y, finalmente, una rápida y total liberación del fármaco. La incorporación de un diurético como la hidroclorotiazida, que también es un material esponjoso que exhibe un flujo bajo y poca solubilidad en agua, puede contribuir también con los problemas de fabricación de los comprimidos. Dichas dificultades se divulgan en EP-A-747 050. De conformidad con este documento, un comprimido debería proporcionar una característica de disolución para que un 80% o más del ingrediente activo irbesartán o una sal de este incluida en el comprimido se disuelvan en 30 minutos.

Para proporcionar un comprimido con dichas características de disolución, EP-A-747 050 sugiere un comprimido que incluye irbesartán, un diluyente, un aglutinante, un lubricante y en especial entre aproximadamente un 1% y aproximadamente un 10% de un disgregante y entre aproximadamente un 0, 1% y aproximadamente un 5% de un antiadherente. El antiadherente parece ser necesario en las formulaciones divulgadas para evitar la adhesión del ingrediente activo durante la fabricación de los comprimidos.

Los documentos EP03030868, FR2780403 y EP1275391 divulgan composiciones que contienen irbesartán. El documento WO03030868 divulga una dosis farmacéutica de rápida disolución que incluye un medicamento, un superdisgregante, un agente dispersante, un aglutinante y dióxido de silicio.

En el documento FR2780403 se demuestra una composición que comprende entre un 20% y un 50% de irbesartán, entre un 2% y un 20% de diurético, entre un 1% y un 70% de diluyente, entre un 10% y un 20% de aglutinante, entre un 4 y un 6% de disgregante, entre un 0, 5% y un 1, 0% de antiadherente (dióxido de silicio) y entre un 0, 5% y un 1, 5% de lubricante.

El documento Rep1275391 proporciona pruebas para las composiciones farmacéuticas (formulaciones de los comprimidos) que comprenden entre un 20% y un 70% de irbesartán, entre un 2% y un 33% de un diurético, entre un 1% y un 70% de un diluyente, un 2% de un aglutinante, un disgregante, un antiadherente (dióxido de silicio) y un lubricante.

Sigue existiendo la necesidad de proporcionar composiciones farmacéuticas mejoradas de rápida disolución que contengan irbesartán.

Sorprendentemente, se ha descubierto que no hay necesidad de agregar un antiadherente en una formulación farmacéutica que contiene irbesartán si se utilizan mayores cantidades de disgregantes, en especial de disgregantes “verdaderos”.

Por lo tanto, la presente solicitud se relaciona con una composición farmacéutica que incluye irbesartán entre un 30% y un 80% en peso o una sal farmacéuticamente aceptable de este como ingrediente activo y al menos un 10% en peso de un disgregante, en base al peso total de la composición caracterizada en que la composición no incluye un antiadherente que contiene silicio. Preferentemente, la composición no incluye antiadherente alguno.

Preferentemente, la composición farmacéutica de conformidad con la presente invención incluye irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este en una cantidad que oscila entre un 30% y un 80% en peso, aún más preferentemente entre un 40% y un 60% en peso, en especial entre un 50% y un 60% en peso, como aproximadamente un 52% en peso de irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en base al peso total de la composición.

La composición farmacéutica de la presente invención puede contener más de un 10% en peso, preferentemente al menos un 10, 5% en peso, más preferentemente al menos un 11% en peso, en especial, al menos un 11, 5% en peso, por ejemplo, un 11, 7% en peso o más de disgregante, en base al peso total de la composición.

La composición farmacéutica de la presente invención preferentemente no incluye un adherente que contiene silicio, más preferentemente no incluye antiadherente alguno. Un “antiadherente” de conformidad con la presente invención es un compuesto capaz de reducir la capacidad de adherencia de la formulación, por ejemplo, evitando la adhesión a superficies de metal. Generalmente, dichos antiadherentes son compuestos que contienen silicio, como dióxido de silicio, trisilicato de magnesio o talco. En otra realización, la composición de esta invención incluye menos de un 0, 1% en peso, preferentemente menos de un 0, 05% en peso, más preferentemente menos de un 0, 01% en peso de antiadherente.

Las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud contienen irbesartán como ingrediente activo que puede estar presente en cualquier forma polimorfa o amorfa o en una mezcla de dichas formas, especialmente en la forma polimorfa A o en la forma polimorfa B o en una mezcla de estas, opcionalmente en forma adicional, en una mezcla de forma amorfa. Más preferentemente, el irbesartán está presente en la forma polimorfa A, como se establece en los documentos EP 0 708 103 y DE 695 19 788, respectivamente.

El irbesartán es un ingrediente activo que puede estar presente dentro de composiciones farmacéuticas de conformidad con la presente solicitud en una mezcla con un diurético, como en el ejemplo descrito en el documento EP-A 1 275 391, especialmente con hidroclorotiazida. En el caso en que dicho diurético esté presente en la composición farmacéutica de conformidad con la presente solicitud, está preferentemente presente en una cantidad comprendida entre un 0, 1% y un 20% en peso o preferentemente entre un 1% y un 10% en peso, en especial entre un 3% y un 5% en peso, por ejemplo, aproximadamente un 4, 2% en peso. En la presencia de un diurético, la cantidad de irbesartán en la composición farmacéutica de la presente solicitud es preferentemente la misma que en las composiciones farmacéuticas de la presente solicitud que incluyen irbesartán como único ingrediente activo, en las que la cantidad total de la combinación de los ingredientes activos es menor al 90% en peso, especialmente menor al 85% en peso de la composición farmacéutica de la presente solicitud.

La composición farmacéutica de la presente solicitud comprende al menos un 10% en peso de un disgregante, en base al peso total de la composición. Algunos disgregantes son conocidos en la técnica y también pueden utilizarse como aglutinantes, rellenos o excipientes o adyuvantes diferentes a los disgregantes. Dichos disgregantes con múltiples funciones no son... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica que comprende entre un 30% y un 80% en peso de irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este como ingrediente activo y más de un 10% en peso de disgregante, en base al peso total de la composición, caracterizada por no comprender un antiadherente que contiene silicio.

2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por no comprender un antiadherente.

3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 o 2, que contiene entre un 40% y un 60% en peso de irbesartán, en base al peso total de la composición.

4. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizada porque el disgregante es uno o más compuestos seleccionados de croscarmelosa de sodio, crospovidona, glicolato de almidón sódico y poliacrilina potásica.

5. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende un diurético como ingrediente activo adicional.

6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, en el cual el diurético es hidroclorotiazida.

7. La composición farmacéutica de conformidad con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la cual comprende uno o más excipientes o adyuvantes seleccionados del grupo que consiste en cargas, aglutinantes, lubricantes, tensioactivos, colorantes y materiales de revestimiento.

8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, que comprende: 0 -30 % en peso de carga, 0 -10 % en peso de un aglutinante, 0 -3 % en peso de lubricante, 0 -6 % en peso de tensioactivo, 0 -3 % en peso de colorante, y 0 -3 % en peso de material de revestimiento,

cada uno en base al peso total de la composición.

9. La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que tiene la forma de un comprimido.

10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9, en la cual el comprimido está recubierto con una película.

11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 9 o 10, caracterizada porque tiene un perfil de disolución tal que un 80% en peso o más del compuesto de irbesartán en el comprimido se disuelve en 30 minutos.

12. El procedimiento de preparación de una composición farmacéutica de conformidad con las reivindicaciones 9 a 11, que comprende la mezcla de irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable de este con una parte de los excipientes y adyuvantes, la granulación húmeda de la mezcla, la mezcla de los gránulos con los excipientes y adyuvantes restantes, el secado de la mezcla, la preparación de comprimidos de dicha mezcla y opcionalmente el revestimiento de dichos comprimidos con una película.