Una composición farmacéutica sólida que comprende flupentixol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y ciclodextrina.

Composiciones de flupentixol.

Campo de la invención

Flupentixol es un antipsicótico del grupo de los tioxantenos. Flupentixol tiene la estructura representada a continuación

y el nombre sistemático 2- (4-{3-[2-trifluorometil-tioxanten- (9E) -iliden]-propil}-piperazin-1-il) -etanol. El compuesto se describió por primera vez en la patente del R.U. 925538 de Smith Kline & French Laboratories en 1963, y se decía que tenía, p.ej., actividad tranquilizante y depresora del sistema nervioso central en general. Flupentixol se ha comercializado como la sal ácida de dihidrocloruro de los isómeros (E) (Z) mezclados en forma de comprimido y en disolución (Fluanxol®) , y también como el isómero (Z) del éster de decanoato en formulaciones inyectables de liberación lenta (Depixol®) . Flupentixol es un antagonista de los receptores D1 y D2 de dopamina y un antagonista del receptor 2 de serotonina. Flupentixol se usa en el tratamiento de la esquizofrenia, pero también en el tratamiento de la depresión, ansiedad y tensión nerviosa grave.

Flupentixol se comercializa también en un comprimido combinado junto con el antidepresivo melitraceno con el nombre comercial deanxit®. Melitraceno es un antidepresivo tricíclico con la estructura representada a continuación

y el nombre sistemático {3-[10, 10-dimetil-10H-antracen-9-iliden]-propil}-dimetilamina. Melitraceno se describió por primera vez en la patente del R.U. 939856 de Kefalas en 1963, y se decía que el compuesto inhibe la reabsorción de noradrenalina y también hasta cierto punto la reabsorción de serotonina. Deanxit se usa, p.ej., en el tratamiento de la ansiedad, depresión y astenia.

Tanto deanxit® como fluanxol® se venden como comprimidos revestidos de carbohidrato con un núcleo que comprende el/los ingrediente (s) activo (s) y lactosa monohidrato (15-20%) , almidón de patata (35-40%) , gelatina (12%) , talco (3-5%) y estearato magnésico (0, 1-0, 5%) . El revestimiento comprende gelatina, sacarosa y agentes colorantes.

El documento CN101125131 describe una forma en estado sólido que comprende flupentixol y melitraceno preparada mediante molienda de bolas de los ingredientes activos junto con un diluyente hasta proporcionar un polvo en ausencia de disolventes.

La presente invención proporciona composiciones nuevas que comprenden flupentixol con una estabilidad mejorada.

Sumario de la invención

El presente inventor ha descubierto sorprendentemente que la incorporación de ciclodextrina en una composición farmacéutica sólida que comprende flupentixol da lugar a una estabilidad incrementada del flupentixol. Además, tales composiciones son bioequivalentes a las composiciones existentes que comprenden flupentixol, es decir, fluanxol® y Deanxit®. Por lo tanto, en una realización, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica sólida que comprende flupentixol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y ciclodextrina.

Figuras

Figura 1: Flupentixol residual en % de la cantidad a t=0 tras el almacenamiento a 40 °C y un 75% de HR durante 3 meses en recipientes abiertos. Las composiciones comprenden 0, 5 mg de base libre de flupentixol.

Figura 2: Flupentixol residual en % de la cantidad a t=0 tras el almacenamiento a 40 °C y un 75% de HR durante 3 meses en recipientes abiertos. Las composiciones comprenden 5 mg de base libre de flupentixol.

Figura 3: Flupentixol residual (cantidad absoluta) tras el almacenamiento a 40 °C y un 75% de HR durante 3 meses en recipientes abiertos. Las composiciones comprenden 0, 5 mg de base libre de flupentixol y 10 mg de base libre de melitraceno.

Descripción detallada de la invención

Las ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos con uniones (α-1, 4) de unidades de α-D-glucopiranosa derivadas de almidón. La estructura de ciclodextrina se parece a un toroide truncado con una cavidad central, cuyo tamaño depende del número de unidades de glucosa. Esta estructura da lugar a una superficie externa hidrófila y una cavidad central hidrófoba. Las ciclodextrinas se nombran según el número de unidades de glucosa, de forma que las α-, β- y γ-ciclodextrinas tienen 6, 7 y 8 unidades de glucosa, respectivamente. También son ejemplos conocidos numerosos derivados de ciclodextrinas, que incluyen dimetil-β-ciclodextrina, 2-hidroxietil-β-ciclodextrina y 2hidroxipropil-β-ciclodextrina [Handbook of Pharmaceutical Excipients (ed. Rowe et al) , 5ª ed., Pharmaceutical Press]. Las diferentes ciclodextrinas, es decir, α-, β- y γ-ciclodextrinas y los derivados de ciclodextrinas se denominan en conjunto en el presente contexto "ciclodextrinas".

En años recientes, las ciclodextrinas se han usado en la formulación de fármacos en estado líquido y sólido, p.ej. para incrementar la solubilidad del fármaco y la estabilidad del fármaco, y como agentes enmascaradores del sabor. Se cree que el mecanismo subyacente es la formación de un complejo de inclusión en el que el fármaco queda atrapado en la cavidad central [J Pharm. Sci., 85, 1017-1025, 1996; J Pharm. Sci., 96, 1691-1707, 2007].

Algunos ingredientes farmacéuticos activos (IFA) pueden ser capaces de formar dicho complejo de inclusión en una mezcla seca de ciclodextrina y el IFA. Otros, por otra parte, necesitan que se prepare una disolución de ciclodextrina e IFA para que se forme completamente el complejo. Aunque un complejo de inclusión parece conferir a menudo una estabilidad incrementada a un IFA, también se ha observado que si un IFA no se ajusta completamente a la cavidad, o está incluido solamente de manera parcial, se observa, de hecho, una estabilidad disminuida ["Cyclodextrins and Their Complexes, Chemistr y , Analytical Methods, Applications", H Dodziuk (Ed) , página 393-396, Wiley-VCH, Weinheim, 2006].

Una aproximación diferente para mejorar la estabilidad de un IFA es disminuir la solubilidad del IFA en el medio del comprimido. Es una observación habitual que los compuestos químicos en general, y los IFA en particular, son más susceptibles a las reacciones químicas, es decir, son menos estables, en disolución que en forma sólida. Flupentixol tiene una solubilidad mayor como sal (es decir, a pH bajo) que como la base libre (es decir, a pH incrementado) . Una aproximación alternativa para incrementar la estabilidad de los comprimidos de flupentixol, así, es incrementar el pH en los comprimidos, p.ej. aplicando excipientes básicos, tales como bicarbonato.

La fabricación de comprimidos a gran escala requiere normalmente el uso de lubricantes, cuyo efecto es impedir que el polvo se adhiera al equipo de procesamiento en general, y en particular que los comprimidos se adhieran a los punzones. Los lubricantes conocidos incluyen talco, sílice, estearato magnésico, ácido esteárico y aceite vegetal hidrogenado, tal como aceite hidrogenado de semilla de algodón. Normalmente no se espera que los lubricantes tengan impacto sobre la estabilidad de un IFA.

Los datos presentados en el Ejemplo 1 demuestran que a pesar del hecho de que no tiene lugar la pre-formación de un complejo de inclusión de flupentixol en la ciclodextrina, el uso de ciclodextrina en composiciones sólidas de flupentixol da lugar a una estabilidad mejorada. De manera importante, dicha mejora es notablemente mayor que la mejora de la estabilidad obtenida mediante el uso de otras técnicas potenciales de mejora de la estabilidad, p.ej. el incremento del pH. Una comparación por parejas para composiciones de dosis altas y bajas (M, KM; S, KS; BM, KBM; y BS, KBS) demuestra que la adición de β-ciclodextrina en 7 de las 8 comparaciones da lugar a una estabilidad incrementada de flupentixol. También se indica que la adición de sterotex, es decir, aceite vegetal hidrogenado, en vez de estearato magnésico, mejora en general la estabilidad de flupentixol. Esto se puede observar a partir del hecho de que las composiciones KS para dosis de 0, 5 mg y 5 mg son las más estables. Esto es especialmente cierto para la composición de dosis alta.

Los datos presentados en el ejemplo 5 demuestran que las composiciones de la presente invención que comprenden flupentixol o flupentixol y melitraceno tienen una estabilidad superior en comparación con los fármacos comercializados que comprenden flupentixol o flupentixol y melitraceno, es decir, fluanxol® y deanxit®.

Por lo tanto, en una realización, la... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica sólida que comprende flupentixol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y ciclodextrina.

2. La composición según la reivindicación 1, en la que dicha ciclodextrina es β-ciclodextrina.

3. La composición según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además aceite vegetal hidrogenado.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que comprende además melitraceno o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.

5. La composición según la reivindicación 1, que comprende β-ciclodextrina 5-20% (p/p) Lactosa monohidrato 10-25% (p/p) Almidó.

4. 60% (p/p) Hidroxipropil celulosa 1-10% (p/p) Celulosa microcristalina 5-12% (p/p) Aceite vegetal hidrogenado 0, 5-5% (p/p)

además de flupentixol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que corresponde a 0, 1-20 mg de base libre.

6. La composición según la reivindicación 5 que comprende flupentixol 2HCl que corresponde a 0, 5, 1, 3 ó 5 mg de base libre.

7. La composición según la reivindicación 1, que comprende β-ciclodextrina 5-20% (p/p) Lactosa monohidrato 10-25% (p/p) Almidó.

3. 45% (p/p) Hidroxipropil celulosa 1-10% (p/p) Celulosa microcristalina 5-12% (p/p) Aceite vegetal hidrogenado 0, 5-5% (p/p)

además de flupentixol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que corresponde a 0, 1-20 mg de base libre y melitraceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que corresponde a 1-30 mg de base libre.

8. La composición según la reivindicación 7 que comprende flupentixol 2HCl que corresponde a 0, 5 mg de base libre y melitraceno HCl que corresponde a 10 mg de base libre.

9. El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la esquizofrenia, depresión, ansiedad, tensión nerviosa grave, o astenia.

10. Un procedimiento para la fabricación de una composición farmacéutica que comprende flupentixol o sales farmacéuticamente aceptables del mismo y melitraceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y dicho procedimiento comprende la fabricación de un primer granulado o polvo que contiene flupentixol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y ciclodextrina y un segundo granulado o polvo que contiene melitraceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seguido por la mezcla de los dos granulados o polvos y la compresión de un comprimido a partir de la mezcla resultante.