Una composición farmacéutica no acuosa para uso dérmico destinada a tratar la psoriasis,

la sebopsoriasis y ladermatitis seborreica, en seres humanos y otros mamíferos, comprendiendo dicha composiciónun primer componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos una vitamina D o un análogo devitamina D y un segundo componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos un corticoesteroide enel que la diferencia entre el pH de estabilidad óptimo de dicho componente A y el pH óptimo de dicho segundocomponente B es por lo menos 1; y que comprende además al menos un componente C disolvente seleccionado deentre el grupo consistente en:

(i) compuestos de fórmula general R3(OCH2C(R1)H)xOR2 (I) en la que x está en el intervalo de 2 a 60, R1 encada una de las unidades x es CH3, R2 es una cadena lineal o ramificada de alquilo C1-20 o benzoílo, y R3 es H;(ii) ésteres de dialquilo C4-10 (lineal o ramificado) de ácidos dicarboxílicos C4-C8;

(iii) benzoatos de alquilo C12-18 lineales o ramificados;

(iv) ésteres de alquilo C2-4 lineales o ramificados de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 lineales oramificados;

(v) diésteres de propilenglicol con ácidos alcanoicos C8-14; y

(vi) alcanoles C18-24 primarios ramificados

en los que dicho primer componente A se selecciona de entre el grupo consistente en calcipotriol, calcitriol, tacalcitol,maxacalcitol y 1(S),3(R)-dihidroxi-20(R)-[((3-(2-hidroxi-2-propil)-fenil)-metoxi]-9,10-seco-pregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno, así como mezclas de los mismos y en el que dicho segundo componente B se selecciona del grupoconsistente en Betametasona, Clobetasol, Clobetasona, Desoximetasona, Diflucortolona, Diflorasona, Fluocinonid,Flumetasona, Fluocinolona, Fluticasona, Fluprednideno, Halcinonida, Hidrocortisona, Mometasona, Triamcinolona yésteres y acetónidos farmacéuticamente aceptables así como mezclas de los mismos.

Composición farmacéutica no acuosa para uso dérmico para tratar psoriasis que comprende una vitamina D, un corticoesteroide y un componente disolvente

Campo de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas para uso dérmico que contienen al menos una vitamina D o análogo de vitamina D y al menos un corticoesteroide. Más específicamente, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos o más compuestos farmacológicamente activos que tienen poca compatibilidad con respecto al valor de pH de estabilidad óptima, preferentemente, dichos compuestos farmacológicamente activos son al menos un análogo de vitamina D y al menos un corticoesteroide.

Antecedentes de la invención

En el tratamiento de numerosas enfermedades utilizando aplicaciones dérmicas, p. ej. en el tratamiento de la psoriasis, se indica con frecuencia para emplear un tratamiento combinado que incorpora dos o incluso más compuestos diferentes farmacológicamente activos. Por lo tanto, en el tratamiento de p. ej. la psoriasis, es frecuente utilizar un tratamiento combinado que conlleva un compuesto esteroide, tal como un compuesto corticoesteroide, y un análogo de vitamina D tal como calcipotriol, y en el que cada uno de los compuestos activos se formulan en preparados independientes.

Hasta ahora no se ha descrito ninguna composición farmacológica tópica que comprende una combinación de un análogo de vitamina D y un esteroide tópico. Además, estos dos tipos de compuestos con frecuencia tienen valores de pH de estabilidad óptima que se diferencian significativamente uno de otro haciendo que no sea obvio intentar preparar un preparado farmacéutico tópico que contiene un compuesto esteroide junto con un análogo de vitamina

D. La patente de EE.UU. nº 5.565.462 se refiere a composiciones farmacéuticas tópicas que contienen determinados compuestos de xantina, y en los que dichas composiciones pueden contener además compuestos activos, tales como esteroides y vitamina D y sus derivados. Sin embargo, no existe ninguna descripción de una composición tópica que contenga tanto un esteroide como una vitamina D o análogo de vitamina D o derivado, ni existe ninguna descripción de un procedimiento de preparación de dicha composición.

El ejemplo siguiente describe las dificultades encontradas cuando el experto desea preparar una composición combinada para uso tópico que comprende tanto una vitamina D, un análogo de vitamina D, un derivado como un esteroide tópico: El análogo de vitamina D calcipotriol, así como otros ejemplos de análogos de vitamina D requiere un valor de pH superior a 8 para estabilidad máxima, mientras que los corticoesteroides tales como betametasona (9-fluoro-11, 17, 21-trihidroxi-16-metilpregna-1, 4-dieno-3, 20-diona) requieren valores de pH comprendidos en el intervalo entre 4 y 6 para estabilidad máxima. Dado que los materiales auxiliares básicos y los aditivos utilizados tradicionalmente en preparación de formulaciones tópicas, tales como cremas y/o ungüentos, implican tener algún tipo de naturaleza ácida o alcalina o de capacidad de reacción, por consiguiente hasta ahora no ha sido posible combinar los dos compuestos activos en una única formulación manteniendo buena estabilidad de los compuestos activos.

Por consiguiente, los médicos han tenido que recurrir a dejar a los pacientes bajo este tipo de aplicación sucesiva de funcionamiento del régimen de dos componentes de dos cremas o ungüentos, que contiene cada uno uno de los compuestos formulados a su pH de máxima estabilidad. Esto puede conducir a incompatibilidad de los preparados de modo que los pacientes deben aplicarse, p. ej. una crema o ungüento por la mañana y la otra por la tarde. No es necesario decir, que la aceptación del paciente así como la correcta dosis de administración es un problema en tales circunstancias. Richards, H. L. et al. informa en J. Am. Acad. Dermatol. 1999 Oct.; 41 (4) :581-3 en un estudio de pacientes con psoriasis y su aceptación de la medicación. Informan que la escasa aceptación de la recomendación del tratamiento en enfermedades crónicas tales como la psoriasis, representa un desafío principal a los profesionales de la asistencia sanitaria: El treinta y nueve por ciento de los participantes informaron que incumplían el régimen de tratamiento recomendado. El grupo incumplidor tenía una gravedad autoevaluada mayor de la psoriasis, eran más jóvenes y tenían edad menor al comienzo que los cumplidores. Se dice que la psoriasis en el grupo incumplidor tenía un impacto mayor en la vida diaria.

El documento EP 0129003 describe una composición que comprende 1a-hidroxicolecalciferol o 1a, 25dihidroxiolecalciferol para el tratamiento típico de trastornos de la piel, incluyendo la psoriasis. La composición puede contener acetato de hidrocortisona o dexametasona y puede estar en forma de crema, ungüento o loción. El ungüento puede contener aceite de almendras y parafina blanda blanca.

Es por consiguiente un objetivo de la presente invención proporcionar una composición farmacéutica para uso dérmico en la que dicha composición alivia los inconvenientes de un régimen de dos componentes o de varios componentes para el tratamiento de la psoriasis y de otras enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo enfermedades de las uñas. El suministro de dicha composición dará como resultado una mejora sustancial en la calidad de vida para una gran población de pacientes de psoriasis, especialmente el grupo incumplidor que tiene una gravedad autoevaluada superior de la psoriasis, que son más jóvenes, y que tienen menor edad al comienzo que los cumplidores.

Compendio de la invención

Para resolver los problemas mencionados anteriormente, la invención proporciona una composición farmacéutica para uso dérmico, destinada a tratar la psoriasis, sebopsoriasis y dermatitis seborreica en pacientes humanos y otros mamíferos como se define en la reivindicación 1. Específicamente la invención proporciona una composición farmacéutica no acuosa para uso dérmico destinada a tratar la psoriasis, la sebopsoriasis y la dermatitis seborreica, en seres humanos y otros mamíferos, comprendiendo dicha composición

un primer componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos una vitamina D o un análogo de vitamina D y un segundo componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos un corticoesteroide en el que la diferencia entre el pH de estabilidad óptimo de dicho componente A y el pH óptimo de dicho segundo componente B es por lo menos 1; y que comprende además al menos un componente C disolvente seleccionado de entre el grupo consistente en:

(i) compuestos de fórmula general R3 (OCH2C (R1) H) xOR2 (I) en la que x está en el intervalo de 2 a 60, R1 en cada una de las unidades x es CH3, R2 es una cadena lineal o ramificada de alquilo C1-20 o benzoílo, y R3 es H;

(ii) ésteres de dialquilo C4-10 (lineal o ramificado) de ácidos dicarboxílicos C4-C8;

(iii) benzoatos de alquilo C12-18 lineales o ramificados;

(iv) ésteres de alquilo C2-4 lineales o ramificados de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 lineales o ramificados;

(v) diésteres de propilenglicol con ácidos alcanoicos C8-14; y

(vi) alcanoles C18-24 primarios ramificados

en los que dicho primer componente A se selecciona de entre el grupo consistente en calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol y 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20 (R) -[ ( (3- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -metoxi]-9, 10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) trieno, así como mezclas de los mismos y en el que dicho segundo componente B se selecciona del grupo consistente en Betametasona, Clobetasol, Clobetasona, Desoximetasona, Diflucortolona, Diflorasona, Fluocinonid, Flumetasona, Fluocinolona, Fluticasona, Fluprednideno, Halcinonida, Hidrocortisona, Mometasona, Triamcinolona y ésteres y acetónidos farmacéuticamente aceptables así como mezclas de los mismos.

Descripción detallada de la invención

Los análogos de vitamina D se seleccionan del grupo consistente en calcipotriol, calcitrol, tacalcitol, maxacalcitol y 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20 (R) -[ ( (3- (2-hidroxi-2-propil) -fenil) -metoxi]-9, 10-seco-pregna-5 (Z) , 7 (E) , 10 (19) -trieno así como mezclas de los mismos. Los análogos de vitamina D sintéticos son más preferidos en las composiciones según la invención que la vitamina... [Seguir leyendo]

1. Una composición farmacéutica no acuosa para uso dérmico destinada a tratar la psoriasis, la sebopsoriasis y la dermatitis seborreica, en seres humanos y otros mamíferos, comprendiendo dicha composición

un primer componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos una vitamina D o un análogo de vitamina D y un segundo componente A farmacológicamente activo que consiste en al menos un corticoesteroide en el que la diferencia entre el pH de estabilidad óptimo de dicho componente A y el pH óptimo de dicho segundo componente B es por lo menos 1; y que comprende además al menos un componente C disolvente seleccionado de entre el grupo consistente en:

(i) compuestos de fórmula general R3 (OCH2C (R1) H) xOR2 (I) en la que x está en el intervalo de 2 a 60, R1 en cada una de las unidades x es CH3, R2 es una cadena lineal o ramificada de alquilo C1-20 o benzoílo, y R3 es H;

(ii) ésteres de dialquilo C4-10 (lineal o ramificado) de ácidos dicarboxílicos C4-C8;

(iii) benzoatos de alquilo C12-18 lineales o ramificados;

(iv) ésteres de alquilo C2-4 lineales o ramificados de ácidos alcanoicos o alquenoicos de C10-18 lineales o ramificados;

(v) diésteres de propilenglicol con ácidos alcanoicos C8-14; y

(vi) alcanoles C18-24 primarios ramificados

en los que dicho primer componente A se selecciona de entre el grupo consistente en calcipotriol, calcitriol, tacalcitol, maxacalcitol y 1 (S) , 3 (R) -dihidroxi-20 (R) -