COMBINACIONES Y MODOS DE ADMINISTRACIÓN DE AGENTES TERAPÉUTICOS Y TERAPIA COMBINADA.

Una composición que comprende nanopartículas que contienen un taxano y una albúmina para usar en combinación con al menos un agente quimioterapéutico adicional,

en el tratamiento del cáncer, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona de antimetabolitos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina quinasa, antibióticos antraciclínicos, alcaloides de la vinca, inhibidores del proteasoma, macrólidos, anticuerpos terapéuticos, agentes antiangiogénicos, e inhibidores de la topoisomerasa.

Combinaciones y modos de administración de agentes terapéuticos y terapia combinada Campo técnico La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento de enfermedades proliferativas, que comprenden la administración de una combinación de un taxano y al menos otro u otros agentes terapéuticos, así como otras modalidades de tratamiento útiles en la terapia de las enfermedades proliferativas. En particular, la invención se refiere al uso de nanopartículas que comprenden paclitaxel y albúmina (tal como Abraxane®) en combinación con otros agentes quimioterapéuticos o radiación, que se pueden utilizar en el tratamiento del cáncer.

Antecedentes La incapacidad de un número importante de tumores para responder a un fármaco y/o radioterapia es un problema grave en el tratamiento del cáncer. De hecho, es una de las razones principales por la que las formas más prevalentes de cáncer humano continúan resistiéndose a la intervención quimioterapéutica, a pesar de determinados avances en el campo de la quimioterapia.

En la actualidad, el cáncer se trata fundamentalmente con uno, o con una combinación de tres tipos de terapia: cirugía, radiación y quimioterapia. La cirugía es el método tradicional, en la que se elimina del organismo la totalidad o parte del tumor. Por lo general, la cirugía solamente es efectiva para tratar los estadios precoces del cáncer. Mientras que la cirugía es efectiva en ocasiones para eliminar tumores localizados en sitios determinados, por ejemplo, la mama, el colon y la piel, no puede ser utilizada en el tratamiento de tumores localizados en otras zonas inaccesibles para el cirujano, ni en el tratamiento de neoplasias diseminadas tales como la leucemia. Para más de 50% de las personas con cáncer, en el momento en que se les diagnostica la enfermedad ya no son candidatos aptos para un tratamiento quirúrgico eficaz. Los procedimientos quirúrgicos pueden aumentar las metástasis tumorales a través de la circulación sanguínea durante la intervención. La mayor parte de las personas con cáncer no fallece por el cáncer en el momento del diagnóstico o de la cirugía, sino más bien por las metástasis y la recurrencia del cáncer.

También otras terapias resultan a menudo ineficaces. La radioterapia sólo es efectiva en personas que presentan una enfermedad clínicamente localizada en los estadios iniciales y medios del cáncer, y no lo es en fases avanzadas del cáncer con metástasis. Por lo general, la radiación se aplica sobre un área determinada del cuerpo del enfermo que contiene tejido proliferativo anormal, con el fin de maximizar la dosis absorbida por el tejido anómalo y minimizar la dosis absorbida por el tejido normal adyacente. Sin embargo, resulta difícil (si no imposible) administrar selectivamente radiación terapéutica al tejido anormal. De este modo, el tejido normal próximo al anormal también se ve expuesto a dosis potencialmente perjudiciales de radiación en el curso de todo el tratamiento. Existen, igualmente, algunos tratamientos que requieren la exposición de todo el organismo del sujeto a la radiación, en un procedimiento denominado "irradiación corporal total" o "TBI" (por sus siglas en inglés) . La eficacia de las técnicas radioterapéuticas para destruir células proliferativas anormales se equilibra, por lo tanto, con los efectos citotóxicos asociados sobre las células normales cercanas. Debido a ello, las técnicas de radioterapia poseen un índice terapéutico inherentemente estrecho, de lo que resulta un tratamiento inadecuado de la mayoría de los tumores. Incluso las mejores técnicas de radioterapia pueden dar como resultado una reducción incompleta del tumor, la recurrencia de éste, un aumento de la carga tumoral y la inducción de tumores resistentes a la radiación.

La quimioterapia implica la interrupción de la replicación celular o del metabolismo celular. La quimioterapia puede ser efectiva, pero existen varios efectos secundarios, por ejemplo, vómitos, bajo recuente de leucocitos (WBC) , caída del cabello, pérdida de peso y otros efectos tóxicos. A causa de los efectos secundarios extremadamente tóxicos, muchos pacientes con cáncer no pueden finalizar correctamente un régimen de quimioterapia completo. Los efectos secundarios inducidos por la quimioterapia muestran un impacto significativo sobre la calidad de vida del individuo y pueden influir de manera importante sobre la adherencia terapéutica del paciente. Adicionalmente, los efectos secundarios adversos asociados con los agentes quimioterapéuticos son, en general, los principales factores responsables de la toxicidad que limita la dosis (DLT) en la administración e estos medicamentos. Por ejemplo, la mucositis es uno de los principales factores tóxicos limitantes de la dosis para numerosos agentes anticancerosos, incluidos los agentes citotóxicos antimetabolitos 5-FU, metotrexato y antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina. Muchos de estos efectos secundarios inducidos por la quimioterapia pueden conducir, en caso de ser graves, a la hospitalización del enfermo, o requieren tratamiento con analgésicos contra el dolor. Algunos pacientes con cáncer fallecen a causa de su mala tolerancia a la quimioterapia. Los efectos secundarios extremos de los medicamentos anticancerosos tienen su origen en la escasa especificidad del objetivo de los mismos. Los medicamentos circulan a través de órganos en su mayoría sanos del individuo, así como por los tumores diana previstos. La escasa especificidad de diana que provoca los efectos secundarios reduce igualmente la eficacia de la quimioterapia, porque sólo una fracción de los medicamentos tiene una diana correctamente establecida. La eficacia de la quimioterapia disminuye, además, por la mala retención de los medicamentos anticancerosos en el interior de los tumores diana.

Debido a la gravedad y amplitud de las neoplasias, tumores y cánceres, existe una gran necesidad de tratamientos eficaces de estas enfermedades o trastornos, capaces de superar los defectos de los tratamientos quirúrgicos, quimioterapéuticos y por radiación.

Problemas de los Agentes Quimioterapéuticos El problema de la resistencia al medicamento es una razón de la importancia añadida de la quimioterapia de combinación, puesto que la terapia debe evitar, por una parte, la aparición de células resistentes y, por otra, destruir las células preexistentes que ya son resistentes al medicamento.

Resistencia farmacológica es el nombre que recibe el estado en que una enfermedad no responde a uno o múltiples medicamentos terapéuticos. La resistencia farmacológica puede ser intrínseca, es decir, cuando la enfermedad nunca ha respondido al medicamento o medicamentos, o puede ser adquirida, lo que significa que la enfermedad deja de responder a uno o múltiples medicamentos a los que había reaccionado anteriormente. La multirresistencia farmacológica (MDR) es una clase específica de resistencia farmacológica que se distingue por la existencia de resistencia cruzada de una enfermedad a más de un medicamento funcional y/o estructuralmente no relacionado. La multirresistencia farmacológica en el campo del cáncer se analiza de forma más detallada en la obra "Detoxification Mechanisms and Tumor Cell Resistance to Anticancer Drugs", de Kuzmich y Tew, en especial la Sección VII "The Multidrug-Resistant Phenotype (MDR) ", Medical Research Reviews, Vol. 11, Nº 2, 185-217, (la Sección VII se encuentra en las págs. 208-213) (1991) , y en "Multidrug Resistance and Chemosensitization: Therapeutic Implications for Cancer Chemotherapy", de Georges, Sharom y Ling, Advances in Pharmacology, Vol. 21, 185-220 (1990) .

Una forma de multirresistencia farmacológica (MDR) está mediada por una bomba de flujo transmembrana de 170180 kD, dependiente de la energía, designada como glicoproteína P (P-gp) . Se ha demostrado que la glicoproteína P desempeña una función primordial en las resistencias intrínseca y adquirida de una serie de tumores frente a medicamentos hidrófobos de origen natural. Los medicamentos que actúan como sustrato de la P-gp y que, en consecuencia, son detoxificados por esta glicoproteína P incluyen los alcaloides de la vinca (vincristina y vinblastina) , antraciclinas (adriamicina) , y epipodofiloxitoxinas (etopósido) . Aunque la MDR asociada a P-gp es un factor determinante importante en la resistencia de las células tumorales a los agentes quimioterapéuticos, es evidente que el fenómeno de MDR es multifactorial y comprende numerosos mecanismos diferentes.

Una complicación importante de la quimioterapia oncológica y de la quimioterapia antiviral es el daño a las células de la... [Seguir leyendo]

1. Una composición que comprende nanopartículas que contienen un taxano y una albúmina para usar en combinación con al menos un agente quimioterapéutico adicional, en el tratamiento del cáncer, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona de antimetabolitos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina quinasa, antibióticos antraciclínicos, alcaloides de la vinca, inhibidores del proteasoma, macrólidos, anticuerpos terapéuticos, agentes antiangiogénicos, e inhibidores de la topoisomerasa.

2. Uso de nanopartículas que comprenden un taxano y una albúmina en la fabricación de una composición para el tratamiento del cáncer, en combinación con al menos un agente quimioterapéutico adicional, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona de antimetabolitos, agentes basados en platino, agentes alquilantes, inhibidores de la tirosina quinasa, antibióticos antraciclínicos, alcaloides de la vinca, inhibidores del proteasoma, macrólidos, anticuerpos terapéuticos, agentes antiangiogénicos, e inhibidores de la topoisomerasa.

3. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico adicional se encuentra en forma de una composición que comprende nanopartículas que contienen al menos otro agente quimioterapéutico y albúmina.

4. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 50 hasta aproximadamente 250 mg/m2, cuando se administra con un programa semanal.

5. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 100 a 400 mg/m2 cuando se administra con un programa de tres semanas.

6. Una composición para usar o uso según la reivindicación 5, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 180 a 300 mg/m2 cuando se administra con un programa de tres semanas.

7. Una composición para usar o uso según la reivindicación 4, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 60 hasta aproximadamente 175 mg/m2, cuando se administra con un programa semanal sin interrupciones.

8. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un antimetabolito.

9. Una composición para usar o uso según la reivindicación 8, en donde dicho antimetabolito es gemcitabina, capecitabina o fluorouracilo.

10. Una composición para usar o uso según la reivindicación 9, en donde dicho antimetabolito es gemcitabina.

11. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un agente basado en platino.

12. Una composición para usar o uso según la reivindicación 11, en donde dicho agente basado en platino es cisplatino o carboplatino.

13. Una composición para usar o uso según la reivindicación 12, en donde dicho agente basado en platino es carboplatino.

14. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente es el agente basado en platino carboplatino, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de 100 a 150 mg/m2 semanales, y en donde la cantidad del agente basado en platino carboplatino es AUC = 6, una vez cada tres semanas.

15. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el agente es el agente basado en platino carboplatino, en donde la dosis del taxano en la composición en nanopartículas es de 200 a 340 mg/m2, una vez cada tres semanas, y en donde la cantidad del agente basado en platino carboplatino es AUC = 6, una vez cada tres semanas.

16. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho inhibidor de la tirosina quinasa es lapatinib.

17. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un anticuerpo terapéutico.

18. Una composición para usar o uso según la reivindicación 17, en donde dicho anticuerpo terapéutico es un anticuerpo anti-VEGF.

19. Una composición para usar o uso según la reivindicación 18, en donde dicho anticuerpo anti-VEGF es bevacizumab.

20. Una composición para usar o uso según la reivindicación 9, en donde dicho antimetabolito es capecitabina.

21. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un inhibidor de la topoisomerasa.

22. Una composición para usar o uso según la reivindicación 21, en donde dicho inhibidor de la topoisomerasa es 17-AAG.

23. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un macrólido.

24. Una composición para usar o uso según la reivindicación 23, en donde dicho macrólido es rapamicina.

25. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde dicho agente quimioterapéutico es un antibiótico antraciclínico.

26. Una composición para usar o uso según la reivindicación 25, en donde dicho antibiótico antraciclínico es epirrubicina.

27. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13, en donde el cáncer es cáncer de pulmón.

28. Una composición para usar o uso según las reivindicaciones 1 o 2, en donde el cáncer es cáncer de mama, cáncer de páncreas o cáncer de pulmón.

29. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde el cáncer es cáncer de páncreas.

30. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición que comprende nanopartículas que contienen taxano y albúmina, y el agente quimioterapéutico se administran simultáneamente.

31. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde la composición que comprende nanopartículas que contienen taxano y albúmina, y el agente quimioterapéutico se administran secuencialmente.

32. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 29, en donde la composición que comprende nanopartículas que contienen taxano y albúmina, y el agente quimioterapéutico se administran concurrentemente.

33. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el taxano es paclitaxel.

34. Una composición para usar o uso según la reivindicación 33, en donde la composición en nanopartículas está sustancialmente exenta de Cremophor.

35. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 32, en donde el taxano es docetaxel.

36. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el diámetro medio de las nanopartículas en la composición no es mayor que aproximadamente 200 nm.

37. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición en nanopartículas de taxano es esterilizable por filtración.

38. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la relación en peso de albúmina y taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 18:1 hasta aproximadamente 1:1.

39. Una composición para usar o uso según la reivindicación 38, en donde la relación en peso de albúmina y taxano en la composición en nanopartículas es de aproximadamente 15:1 hasta aproximadamente 2:1.

40. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde las nanopartículas que comprenden taxano y una albúmina comprenden taxano recubierto con la albúmina.

41. Una composición para usar o uso según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el individuo es un ser humano.