Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.

Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) inhibidor que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, y al menos un compuesto antidiabético adicional entre las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), los antagonistas de PPARgamma no del tipo de la glitazona, antagonistas duales de PPARgamma/PPARalfa, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

Combinaciones que contienen inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos.

La invención se relaciona con una combinación, tal como una preparación combinada o una composición farmacéutica, respectivamente que contiene un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, y al menos un compuesto antidiabético adicional, seleccionado de las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPARγ de tipo no glitazona, y agonistas duales de PPARγ/PPARα para uso simultaneo, separado o secuencial, especialmente en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), en particular diabetes, más particularmente diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis; el uso de tal combinación para la elaboración de preparaciones farmacéuticas para la prevención, demora en el progreso o el tratamiento de tales condiciones; el uso de tal combinación para el tratamiento cosmético de un mamífero con el propósito de llevar a cabo una perdida cosméticamente benéfica de peso corporal; un método de prevención, demora en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, un método de mejorar la apariencia física de un animal de sangre caliente.

La solicitud de patente WO 9938501 describe la combinación de inhibidores de la DPP-IV con diferentes antidiabéticos, pero no las combinaciones específicas de la presente invención.

La DPP-IV es responsable por la inactivación de GLP-1. Más particularmente, DPP-IV genera un antagonista del receptor de GLP-1 y por lo tanto acorta la respuesta fisiológica a GLP-1. GLP-1 es el principal estimulador de la secreción de insulina pancreática y tiene efectos benéficos directos sobre la disposición de la glucosa.

La diabetes mellitus no dependiente de insulina (diabetes mellitus tipo 2) se caracteriza tanto por una mayor resistencia a la insulina periférica como por una secreción anormal de insulina. Se reconocen al menos tres anormalidades de secreción de la insulina: en la primera fase, se pierde la secreción de insulina y en la segunda fase la insulina es tanto demorada como inadecuada al afrontar los elevados niveles de glucosa en circulación. Se conocen diferentes entidades metabólicas, hormonales, y farmacológicas para estimular la secreción de insulina incluidas glucosa, aminoácidos y péptidos gastrointestinales. La Prueba para el Control de la Diabetes y de sus Complicaciones (DCCT) ha establecido que la disminución de glucosa en sangre está asociada con la disminución en el comienzo y la progresión de complicaciones microvasculares diabéticas (Diabetes Control and Complications Trial Research Group; N. Engl. J. Med. 1993, 329, 977-986). La IGT es un deterioro en la homeostasis de la glucosa estrechamente relacionado con la diabetes mellitus tipo 2. Ambas condiciones acarrean un gran riesgo de enfermedad macrovascular. Por lo tanto, un enfoque terapéutico está en optimizar y potencialmente normalizar el control de la glicemia en individuos con diabetes mellitus tipo 2, las condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, o la IGT. Actualmente los agentes disponibles necesitan ser mejorados con el propósito de enfrentar mejor este reto terapéutico.

La presente invención se relaciona con una combinación que contiene un inhibidor de la DPP-IV que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-Ciano-pirrolidina (LAF237), en forma libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un compuesto antidiabético adicional, seleccionado de las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), agonistas de PPARγ de tipo no glitazona, y agonistas duales de PPARγ/PPARα, o la sal farmacéuticamente aceptable de tales compuestos y opcionalmente al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; para uso simultaneo, separado o secuencial, particularmente en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de condiciones mediadas por DPP-IV, en particular condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis, y preferiblemente diabetes, especialmente diabetes mellitus tipo 2. Tal combinación es preferiblemente una preparación combinada o una composición farmacéutica.

El inhibidor de la DPP-IV de la invención es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina (LAF237), en forma libre o en forma de una sal de adición ácida.

A menos que se establezca otra cosa en la presente divulgación de los radicales orgánicos designados como de contenido menor no mayor a 7, preferiblemente no más de 4, átomos de carbono y las siguientes expresiones tienen los significados que se dan a continuación:

Una fracción [3.1.1]bicíclica carboxíclica opcionalmente sustituida como se definió anteriormente es preferiblemente un biciclo[3.1.1]hept-2-ilo opcionalmente disustituido en la posición 6 con metilo, o un biciclo[3.1.1]hept-2-ilo opcionalmente trisustituido con un metilo en la posición 2 y dos grupos metilo en la posición 6. Una fracción [2.2.1]bicíclica carboxíclica opcionalmente sustituida como se definió anteriormente es preferiblemente un biciclo[2.2.1]hept-2-ilo.

Un arilo contiene preferiblemente 6 a 12 átomos de carbono y es por ejemplo fenilo, tolilo o naftilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido por ejemplo por un alquilo inferior o un halógeno.

El término heteroarilo se refiere a un radical heterocíclico aromático seleccionado, por ejemplo, del grupo que consiste de pirrolidinilo, pirrolilo, pirazolilo, oxetanilo, pirazolinilo, imidazolilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, furilo, tetrahidrofurilo, tienilo, oxadiazolilo, piperidinilo, piperazinilo, azepinilo, 4-piperidinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tetrahidropiranilo, morfolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfoxido, tiamorfolinil sulfona, 1,3-dioxolano, indolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzotienilo, quinuclidinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, benzimidazolilo, benzopiranilo, indolizinilo, benzofurilo, cromonilo, coumarinilo, benzopiranilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, indazolilo, pirrolopiridilo, furopiridinilo, dihidrobenzoisotiazolilo, dihidroisoindolilo, dihidroquinazolinilo y tetrahidroquinazolinilo.

Los inhibidores de DPP-IV son divulgados genérica y específicamente en WO 98/19998, DE 196 16 486 A1, WO 00/34241 y en WO 95/15309. LAF237 es divulgado específicamente en el Ejemplo 1 de WO 00/34241.

La tiazolidinadiona... [Seguir leyendo]

1. Una combinación que comprende un inhibidor de la dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV) inhibidor que es (S)-1-[(3-hidroxi-1-adamantil)amino]acetil-2-ciano-pirrolidina,

en forma libre o en forma de una sal de adición ácida, y

al menos un compuesto antidiabético adicional entre las tiazolidinadionas antidiabéticas (glitazonas), los antagonistas de PPARγ no del tipo de la glitazona, antagonistas duales de PPARγ/PPARα, o la sal farmacéuticamente aceptable de tal compuesto.

2. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 1 que es una preparación combinada o una composición farmacéutica.

3. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 que es una preparación combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en la prevención, retraso en el progreso o tratamiento de condiciones mediadas por la DPP-IV.

4. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 3 para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.

5. Una combinación de acuerdo a la reivindicación 2 la cual es una combinación fija.

6. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el compuesto antidiabético es una tiazolidinadiona antidiabética.

7. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde la tiazolidinadiona antidiabética se selecciona del grupo que consiste de 5-[6-(2-fluoro-benciloxi)naftalen-2-ilmetil]-tiazolidina-2,4-diona, 5-(2,4-dioxotiazolidin-5-ilmetil)-2-metoxi-N-(4-trifluorometil-bencil)benzamida, pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, englitazona, darglitazona y ciglitazona.

8. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en donde la tiazolidinadiona antidiabética se selecciona del grupo que consiste de pioglitazona y rosiglitazona.

9. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la forma de una composición farmacéutica que contiene una cantidad que es terapéuticamente efectiva en conjunto contra una condición mediada por la DPP-IV de dicha combinación, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

10. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso como medicamento.

11. El uso de una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la preparación de un medicamento para la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición seleccionada entre diabetes, diabetes mellitus tipo 2, condiciones de menor tolerancia a la glucosa (IGT), condiciones alteradas de glucosa en plasma en ayunas, acidosis metabólica, cetosis, artritis, obesidad y osteoporosis.

12. Una combinación de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 3 ó 4 que está contenida en un empaque comercial junto con instrucciones para el uso simultaneo, separado o secuencial de la misma en la prevención, el retraso en el progreso o el tratamiento de una condición mediada por la DPP-IV.