CICLOPENTA[D]PIRIMIDINAS COMO INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA CINASA AKT.

Ciclopenta [D] pirimidinas como inhibidores de la proteína cinasa AKT ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la invención 5 [0001] Esta invención se refiere a novedosos inhibidores de serina/treonina proteína cinasas (por ejemplo, AKT y cinasas relacionadas), a las composiciones farmacéuticas que contienen los inhibidores y a los procedimientos para preparar estos inhibidores. Los inhibidores son útiles, por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas, tales como cáncer e inflamación, en mamíferos. Descripción del estado de la técnica 10 [0002] Las proteína cinasas (PK) son enzimas que catalizan la fosforilación de grupos hidroxilo en restos de tirosina, serina y treonina de proteínas mediante la transferencia del fosfato terminal (gamma) desde el ATP. A través de las rutas de transducción de la señal, estas enzimas modulan el crecimiento, la diferenciación y la proliferación celular, es decir, virtualmente todos los aspectos de la vida celular que de una manera u otra dependen de la actividad de las PK (Hardie, G. y Hanks, S. (1995) The Protein Kinase Facts Book. I and II, Academic Press, 15 San Diego, CA). Además, se ha relacionado la actividad normal de las PK con un conjunto de trastornos que varía desde enfermedades relativamente no peligrosas para la vida tales como la psoriasis, a enfermedades extremadamente virulentas tales como el glioblastoma (cáncer cerebral). Las proteína cinasas son un tipo importante de dianas para la modulación terapéutica (Cohen, P. (2002) Nature Rev. Drug Discovery 1:309). [0003] De manera significativa, se informa a menudo que la fosforilación y/o la expresión atípica de las 20 proteínas es uno de los efectos causantes de la proliferación celular anormal, la metástasis y la supervivencia celular en el cáncer. Se han implicado específicamente en el cáncer la regulación y/o la expresión anormal de diversas cinasas, entre las que se incluyen Akt, VEGF, ILK, ROCK, p70S6K, Bcl, PKA, PKC, Raf, Src, PDK1, ErbB2, MEK, IKK, Cdk, EGFR, BAD, CHK1, CHK2 y GSK3, entre muchas otras. [0004] Las proteína cinasas incluyen dos tipos; proteína tirosina cinasas (PTK) y serina treonina cinasas 25 (STK). Las enzimas proteína cinasa B/Akt son un grupo de serina/treonina cinasas que se expresan en exceso en una variedad de tumores humanos. Una de las dianas mejor caracterizadas de los productos del lípido PI3K es la 57 KD serina/treonina proteína cinasa Akt, en la dirección 3 de PI3K en la ruta de transducción de la señal (Hemmings, B.A. (1997) Science 275: 628; Hay N. (2005) Cancer Cell 8: 179-183). Akt es el homólogo humano del protooncogén v-akt del retrovirus AKT8 sumamente transformante. Debido a su elevada homología de la secuencia con las 30 proteína cinasas A y C, Akt se denomina también Proteína Cinasa B (PKB) y Relacionada con A y C (RAC). Se sabe que existen tres isoformas de Akt, concretamente Akt1, Akt2 y Akt3, que presentan una homología global del 80% (Staal, S.P. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. 84: 5034; Nakatani, K. (1999) Biochem. Biophys. Res. Commun. 257: 906; Li y col. (2002) Current Topics in Med. Chem. 2: 939-971; WO 2005/113762). Las isoformas Akt comparten una organización de dominio común que consiste en un dominio con homología pleckstrin en el término N, un dominio 35 cinasa catalítico y una corta región reguladora en el término C. Además, Akt2 y Akt3 presentan variantes de corte y empalme. Tras el reclutamiento en la membrana celular por PtdInd(3,4,5)P3, Akt es fosforilada (activada) por PDK1 en T308, T309 y T305 para las isoformas Akt1 (PKB), Akt2 (PKBß) y Akt3 (PKB), respectivamente y en S473, S474 y S472 para las isoformas Akt1, Akt2 y Akt3, respectivamente. Dicha fosforilación se produce mediante una cinasa aún desconocida (presuntamente nombrada PDK2, aunque se ha implicado en este proceso a PDK1 40 (Balendran, A., (1999) Curr. Biol. 9: 393), autofosforilación (Toker, A. (2000) J. Biol. Chem. 275: 8271) y cinasa unida a integrina (ILK) (Delcommenne, M. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95: 11211). La activación de Akt requiere su fosforilación requiere su fosforilación en el residuo Ser 473 en el motivo hidrófobo del extremo C (Brodbeck y col. (1999) J. Biol. Chem. 274: 9133-9136; Coffer y col. (1991) Eur. J. Biochem. 201: 475-481; Alessi y col. (1997) Curr. Biol. 7:261-269). Aunque la monofosforilación de Akt activa la cinasa, se requiere la bis(fosforilación) para la máxima 45 actividad de la cinasa.   [0005] Se cree que Akt ejerce su efecto sobre el cáncer suprimiendo la apoptosis y potenciando la angiogénesis y la proliferación (Toker y col. (2006) Cancer Res. 66(8): 3963-3966). Akt se expresa en exceso en muchas formas de cáncer humano entre las que se incluyen, pero no se limitan a, colon (Zinda y col. (2001) Clin. Cancer Res. 7: 2475), ovario (Cheng y col. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89: 9267), cerebro (Haas Kogan y col. (1998) Curr. Biol. 8: 1195), pulmón (Brognard y col. (2001) Cancer Res. 61: 3986), páncreas (Bellacosa y col. (1995) Int. J. Cancer 64: 280-285; Cheng y col. (1996) Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 3636-3641), próstata (Graff y col. (2000) J. Biol. Chem. 275: 24500) y carcinomas gástricos (Staal y col. (1987) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 5034-5037). [0006] Se ha explorado la diana PI3K/Akt/mamífero de la ruta de la rapamicina (mTOR) para dirigir la terapia inhibidora de pequeñas moléculas (Georgakis, G. y Younes, A. (2006) Expert Rev. Anticancer Ther. 6(1): 131-140; Granville y col. (2006) Clin. Cancer Res. 12(3): 679-689). La inhibición de la señalización de PI3K/Akt induce la apoptosis e inhibe el crecimiento de las células tumorales que tienen elevados niveles de Akt (Kim y col. (2005) Current Opinion in Investig. Drugs 6(12): 1250-1258; Luo y col. (2005) Molecular Cancer Ther. 4(6): 977-986). 2 [0007] El desarrollo de inhibidores de la cinasa que dirigen rutas anormalmente reguladas y de manera última dan como resultado una enfermedad es de enorme interés ético y comercial para la comunidad médica y farmacéutica. Un compuesto que inhiba (1) el reclutamiento de Akt para la membrana celular, (2) la activación de PDK1 o PDK2, (3) la fosforilación del sustrato, o (4) una de las dianas en la dirección 3 de Akt podría ser un valioso agente anticanceroso ya sea como una terapia independiente o en unión con otros procedimientos aceptados. [0008] La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos 2005/0130954 y el documento WO 2005/051304 A dan a conocer, entre otros, una variedad de compuestos que actúan como inhibidores de AKT. Se indica que los compuestos son útiles en el tratamiento de las enfermedades hiperproliferativas tales como el cáncer. RESUMEN DE LA INVENCIÓN 10 [0009] Esta invención proporciona compuestos novedosos que inhiben las proteína cinasas AKT. Los compuestos de la presente invención tienen utilidad como agentes terapéuticos para enfermedades y dolencias que se pueden tratar mediante la inhibición de las proteína cinasas AKT. [0010] La presente invención incluye compuestos que tienen la Fórmula general 1: y sus enantiómeros y sales, en los que A, R 1 , R 1a , R 2 , R 2a y R 5 son como se define a continuación. [0011] Un aspecto adicional de la presente invención incluye los compuestos que tienen la Fórmula general Ia: y sus tautómeros, enantiómeros resueltos, diastereómeros resueltos, solvatos y sales, en los que A, R 1 , R 2 ; R 2a y R 5 son como se define a continuación. 20 [0012] La invención proporciona también composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I o Ia, o uno de sus enantiómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables.   [0013] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento de tratar enfermedades o dolencias médicas en un mamífero mediadas por las proteína cinasas AKT, que comprende administrar a dicho mamífero uno o más compuestos de Fórmula I o Ia, o uno de sus enantiómeros, solvatos, o sales farmacéuticamente aceptables, en una cantidad eficaz para tratar o evitar dicho trastorno. Las dolencias mediadas por la proteína cinasa AKT que se pueden tratar de acuerdo con los procedimientos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, enfermedades y trastornos inflamatorios, hiperproliferativos, cardiovasculares, neurodegenerativos, ginecológicos y dermatológicos. [0014] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un procedimiento para inhibir la producción de 30 proteína cinasas AKT en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero un compuesto de Fórmula I o Ia, o uno de sus enantiómeros, solvatos o sales farmacéuticamente aceptables en una cantidad eficaz para inhibir la producción de una proteína cinasa AKT. 3 [0015] En un aspecto adicional, la presente invención proporciona procedimientos para inhibir la actividad de las proteína cinasas AKT, que comprenden poner... [Seguir leyendo]

R 1 y R 1a se seleccionan de manera independiente entre H, Me, Et, CH=CH2. CH2OH, CF3, CHF2 o CH2F; R 2 y R 2a se seleccionan de manera independiente entre H o F; R 5 es H, Me, Et, o CF3; A es en la que G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R 9 o un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros o bicíclico de 9 miembros opcionalmente sustituido por un halógeno; R 6 y R 7 son de manera independiente H, (cicloalquilo C3-C6 )-(CH2), (cicloalquilo C3-C6 )-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 en el que V es un heteroarilo de 5-6 miembros , W-(CH2)1-2 en el que W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl, Br, I OMe, CF3 o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi-(cicloalquilo C3-C6), fluoro-(cicloalquilo C3-C6), CH(CH3)CH(OH)fenilo, heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con F, OH, ciclopropilmetilo, alquilo C1-C3 o C(=O)(alquilo C1- C3) o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre OH, oxo, O(alquilo C1C6), CN, F, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, oxetanilo, piperidinilo y pirrolidinilo, o R 6 y R 7 20 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 3-6 miembros opcionalmente sustituido con de uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3, CH2CH2OH, C(=O)CH3 y alquilo(C1-C3);   R a y R b son H, o R a es H y R b y R 6 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno en el anillo; R c y R d son H o Me, o R c y R d junto con el átomo al cual se unen forman un anillo ciclopropilo; 114   o R 8 es H, Me, u OH, o R 8 y R 6 , junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos en el anillo; cada uno de R 9 es de manera independiente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C6-), CF3, 5 OCF3, S(alquilo C6C1), CN, OCH2-fenilo, CH2O-fenilo, NH2, NO2 NH-(alquilo C1-C6), N-(alquilo C1-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(alquilo C1-C6), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6) y C(O)N(alquilo C1-C6)2; y m, n y p son de manera independiente 0 o 1. 2. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R 2 y R 2a son H o R 2 y R 2a son F. 3. El compuesto de la Reivindicación 1, en el que R 2 es H y R 2a es F. 4. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 3, en el que R 5 10 es H o metilo. 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en el que R 1 y R 1a se seleccionan de manera independiente entre H, metilo, etilo, CH=CH2 y CH2OH. 6. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que G es 4- 15 clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 4-cloro-3-fluorofenilo, 3-cloro-4-fluorofenilo, 3-fluoro-4-bromofenilo, 4- fluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 2,4-difluorofenilo 4-bromofenilo, 4-cloro-2-fluorofenilo, 4-metoxifenilo, 4-metilfenilo, 4cianofenilo, 4-trifluorometilfenilo, 2-fluorofenilo, 3-trifluorometilfenilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 3-fluoro-4trifluorometoxifenilo, 3-fluoro-4-trifluorometilfenilo, 4-trifluorometoxifenilo, 4-yodofenilo, 4-nitrofenilo, o 4-tercbutilfenilo, o en l que G se selecciona entre las estructuras: 7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que A se selecciona entre:   116   117   118   8. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que A se selecciona entre: 119   9. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que A se selecciona entre: 5 10. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 5, en el que A se selecciona entre:   11. El compuesto de la Reivindicación 1, que tiene la Fórmula: y sus enantiómeros y sales, en los que: R 1 es H, Me, Et, CF3, CHF2 o CH2F; R 2 y R 2a son H o F; R 5 es H, Me, Et, o CF3; A es 121 en la que G es fenilo opcionalmente sustituido con de uno a cuatro grupos R 9 ; R 6 y R 7 son de manera independiente H, (cicloalquilo C3-C6 )-(CH2), (cicloalquilo C3-C6 )-(CH2CH2), V-(CH2)0-1 en el que V es un heteroarilo de 5-6 miembros , W-(CH2)1-2 en el que W es fenilo opcionalmente sustituido con F, Cl o Me, cicloalquilo C3-C6, hidroxi-(cicloalquilo C3-C6), fluoro-(cicloalquilo C3-C6), CH(CH3)CH(OH)fenilo, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con de uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre OH, O(alquilo C1C6), CN, F, NH2, NH(alquilo C1-C6), N(alquilo C1-C6)2, piperidinilo y pirrolidinilo, o R 6 y R 7 junto con el nitrógeno al cual se unen forman un anillo heterocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con de uno o más grupos seleccionados de manera independiente entre OH, halógeno, oxo, CF3, CH2CF3 y alquilo(C1-C3); R a y R b son H, o R 8 es H, y R b y R 6 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno; R c y R d son H o Me: R 8 es H, Me, o OH, O R 8 y R 6 junto con los átomos a los cuales se unen forman un anillo heterocíclico de 5-6 miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno; cada uno de R 9 es de manera independiente halógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, O-(alquilo C1-C6), CF3, OCF3, S(alquilo C1-C6), CN, CH2O-fenilo, NH2, NH-(alquilo C1-C6), N-(alquilo C1-C6)2, piperidina, pirrolidina, CH2F, CHF2, OCH2F, OCHF2, OH, SO2(alquilo C1-C6), C(O)NH2, C(O)NH(alquilo C1-C6) y C(O)N(alquilo C1-C6)2; y m, n y p son de manera independiente 0 o 1. 12. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 1 y se selecciona entre los siguientes compuestos: Diclorhidrato de 2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(4-clorofenil)-1-((S)-3-metil-4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R)-2-amino-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-3-metil-4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; 30 Diclorhidrato de 2-(aminometil)-3-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-((S)-3-metil-4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ;   Diclorhidrato de (R,S)-2-(2,4-diclorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de(R,S)-2-(4-clorofenil-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il)propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(3,4-difluorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; 122 Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-fluorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d}pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (pyrrolidin-1-il) propan-1-ona ; 5 Triclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (pyridin-3-ilmetilamino) propan-1-ona ; Diclorhidrato de(R,S)-3-amino-2-(4-cloro-3-fluorobenzil)-1)-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S) 2-(4-clorofenil)-2-hydroxy-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de ((3S,4R)-4-(3,4-diclorofenil)pirrolidin-3-il)(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona ; Diclorhidrato de ((3R,4S)-4-(3,4-diclorofenil)pyrrolidin-3-il)(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona ; 15 Diclorhidrato de ((3S,4R)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pyrrolidin-3-il)(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il) metanona ; Diclorhidrato de ((3R,4S)-4-(4-cloro-2-fluorofenil)pyrrolidin-3-il)(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il) piperazin-1-il) metanona ; Diclorhidrato de (R,S)-4-amino-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-4-metil-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il) pentan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S) 4-amino-2-(4-fluorofenil)-4-metil-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) pentan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-4-amino-2-(4-bromofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin- 1-il) butan-1-ona ; 25 Diclorhidrato de (R,S)-4-amino-2-(4-clorofenil)-2-metil-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) butan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-(3-(4-clorofenil)pyrrolidin-3-il)(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) metanona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-((R)-3-metil-4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S) 2-(4-clorofenil)-3-(4-hidroxipiperidin-1-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S) 2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; 35 Diclorhidrato de (R,S) 2-(4-clorofenil)-3-((R)-3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan-1-ona ;   Diclorhidrato de (R, S)-2-(4-fluorofenil)-1-(4-((R)- 5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta [d] pirimidin-4-il) piperazin-1-il)-3- (metilamino) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-3-(isopropilamino)-2-(4-metoxifenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-3-amino-2-(3,4-diclorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-3-(etilamino)-2-(4-fluorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; 45 Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-3-(ethilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; 123 Diclorhidrato de (R,S)-4-amino-2-(4-clorofenil)-4-metil-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) pentan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-3-(2-hidroxietilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; 5 Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (neopentilamino) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-bromofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (S)-3-amino-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropil(metil)amino)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin- 4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; Diclorhidrato de (R,S)-2-(4-clorofenil)-3-((S)-3-fluoropyrrolidin-1-il)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il) propan-1-ona ; 15 Diclorhidrato de (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-7,7-difuoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1il)-3-(isopropilamino)propan-1-ona ;   (S)-2-(4-cloro-3-fluorofenil)-1-(4-((5R,7S)-7-hidroxi-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3- (tetrahidro-2H-piran-4-ilamino) propan-1-ona ; 2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(2,2,2-trifluoroetilamino) propan-1-ona ; (S)-2-(4-clorofenil)-3-(ciclopropilmetilamino)-1-(4-((5R,7R)-7-fluoro-5-metil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il) piperazin-1-il)propan-1-ona ; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-(5,5-dimetil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[dlpirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino)propan- 1-ona ; 25 (S)-2-(4-clorofenil)-3-(isopropilamino)-1-(4-((S)-5-vinil-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d] pirimidin-4-il)piperazin-1-il)propan- 1-ona ; (S)-2-(4-clorofenil)-1-(4-((R)-5-(hidroximetil)-6,7-dihidro-5H-ciclopenta[d]pirimidin-4-il)piperazin-1-il)-3-(isopropilamino) propan-1-ona ; 124     126   127   128   129     131   132   133   134     136   137   13. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12. 14. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12 para uso en el tratamiento de los dolencias mediadas por la proteína cinasa AKT. 15. El uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 12 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de las dolencias mediadas por la proteína cinasa AKT. 138