BENCIMIDAZOLES SUSTITUIDOS COMO INHIBIDORES DE QUINASA.

Esta solicitud reivindica el beneficio bajo la regla 35 U.S.C. 119(e) para las solicitudes provisionales U.S. Serial No. 60/712.539 presentada el 30 de agosto de 2005, U.S. Serial No. 60/713.108 presentada el 30 de agosto de, 2005, U.S. Serial No. 60/731.591 presentada el 27 de octubre de 2005, y U.S. Serial No. 60/774-684 presentada el 17 de febrero de 2006. Campo de la invención La presente solicitud se relaciona con nuevos compuestos sustituidos de bencimidazol, sus tautómeros, estereoisómeros, polimorfos, y ésteres, con las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos, tautómeros, estereoisómeros, polimorfos, y ésteres, con composiciones de cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas junto con portadores farmacéuticamente aceptables, y con cualquiera de las modalidades anteriormente mencionadas, para uso ya sea solos o en combinación con al menos un agente terapéutico adicional, en la profilaxis o el tratamiento del cáncer. Antecedentes de la invención Las quinasas que se sabe que están asociadas con tumorigenesis incluyen a las serina/treonina quinasas Raf y a las tirosina quinasas receptoras (RTK). Las serina/treonina quinasas Raf son componentes esenciales del modulo de señalización de la Proteína Quinasa Activada por Ras/Mitógeno (MAPK) que controla un programa transcripcional complejo en respuesta a estímulos celulares externos. Los genes Raf codifican para proteína quinasas específicas para serina treonina altamente conservada que se sabe que se enlazan con el oncogén ras. Ellos hacen parte de una ruta de transducción de señal que se cree que consiste de tirosina quinasas receptoras, p21 ras, proteína quinasas Raf, Mek1 (activador de ERK o MAPKK) quinasas y ERK (MAPK) quinasas, que en última instancia fosforilan factores de transcripción. En esta ruta las quinasas Raf son activadas por Ras y fosforilan y activan dos isoformas de Proteína Quinasa Quinasa Activada por Mitógeno (llamadas Mek1 y Mek2), que son treonina/tirosina quinasas de especificidad doble. Ambas isoformas de Mek activan a las Quinasas 1 y 2 Activadas por Mitógeno (MAPK, también llamada Quinasa 1 y 2 Regulada por el Ligando Extracelular o Erk1 y Erk2). Las MAPK fosforilan muchos sustratos incluidos factores de transcripción y al hacerlo crean su programa transcripcional. La participación de la quinasa Raf en la ruta de Ras/MAPK influye y regula muchas funciones celulares tales como proliferación, diferenciación, supervivencia, transformación oncogénica y apoptosis. Tanto el papel esencial como la posición de Raf en muchas rutas de señalización han sido demostrados a partir de estudios utilizando mutantes inhibidores de Raf desregulados y dominantes en células de mamífero así como a partir de estudios que emplean técnicas genéticas y bioquímicas de organismos modelo. En muchos casos, la activación de Raf por receptores que estimulan la fosforilación de tirosina celular depende de la actividad de Ras, lo que indica que Ras actúa secuencia arriba de Raf. Después de la activación, Raf-1 fosforila y activa entonces a Mek1, dando como resultado la propagación de la señal hasta efectores secuencia abajo, tales como MAPK (proteína quinasa activada por mitógeno; Crews et al., 1993, Cell 74: 215). Las serina/treonina quinasas de Raf se considera que son los efectores primarios de Ras involucrados en la proliferación de células animales (Avruch et al., 1994, Trends Biochem. Sci. 19: 279). La quinasa Raf tiene tres isoformas distintas, Raf-1 (c-Raf), A-Raf, y B-Raf, que se distinguen por su habilidad para interactuar con Ras, para activar la ruta de la quinasa MAPK, distribución de tejido y localización subcelular (Marias et al., Biochem. J. 351: 289 - 305, 2000; Weber et al., Oncogene 19: 169 - 176, 2000; Pritchard et al., Mol. Cell. Biol. 15: 6430 - 6442, 1995). La activación de la mutación de uno de los genes Ras puede ser observada en aproximadamente 20% de todos los tumores y la ruta Ras/Raf/MEK/ERK se activa en aproximadamente 30% de todos los tumores (Bos et al., Cancer Res. 49: 4682 - 4689, 1989; Hoshino et al., Oncogene 18: 813 - 822, 1999). Estudios recientes han mostrado que la mutación B-Raf en los nevos de la piel es una etapa crítica en la iniciación de neoplasia melanocítica (Pollock et al., Nature Genetics 25: 1 - 2, 2002). Además, estudios más recientes han divulgado que la activación de la mutación en el dominio de la quinasa de B-Raf se presenta en aproximadamente 66% de los melanomas, 12% del carcinoma de colón y 14% del cáncer de hígado (Davies et al., Nature 417: 949 - 954, 2002; Yuen et al., Cancer Research 62: 6451 - 6455, 2002; Brose et al., Cancer Research 62: 6997 - 7000, 2002). 2   El melanoma, que sigue representando una importante necesidad médica no cubierta, es una enfermedad multigénica compleja con un pronóstico pobre, especialmente en el estado metastático avanzado. Se ha descubierto recientemente que la activación de mutaciones somáticas en el protooncogén B-Raf en una variedad de tumores malignos, y más frecuentemente en melanoma. Aproximadamente 70% del melanoma expresa una forma activada y mutada de B-Raf (V600E), convirtiéndolo en un excelente objetivo para el desarrollo de fármacos. Además, otro 10 - 15% de los melanomas expresan N-Ras mutante, demostrando además la importancia de la ruta MAPK en el crecimiento y supervivencia de células de melanoma. Los inhibidores de la ruta Ras/Raf/MEK/ERK a nivel de quinasas Raf pueden ser potencialmente efectivos como agentes terapéuticos contra tumores con tirosina quinasas receptoras sobreexpresadas o mutadas, tirosina quinasas intracelulares activadas, tumores con Grb2 expresada en forma aberrante (una proteína adaptadora que permite la estimulación de Ras por medio del factor de intercambio Sos) así como tumores que albergan mutaciones activadoras de la misma Raf. En los primeros ensayos clínicos los inhibidores de quinasa Raf que también inhiben B-Raf han mostrado ser promisorios como agentes terapéuticos en terapia contra el cáncer (Crump, Current Pharmaceutical Design 8: 2243 - 2248, 2002; Sebastien et al., Current Pharmaceutical Design 8: 2249 - 2253, 2002). La interrupción de la expresión de Raf en líneas de células a través de la aplicación de tecnología de ARN antisentido ha mostrado que suprime tanto la tumorigenicidad mediada por Ras como por Raf (Kolch et al., Nature 349: 416 - 428, 1991; Monia et al., Nature Medicine 2(6): 668 - 675, 1996). También se ha demostrado que la administración de anticuerpos de desactivación contra quinasa Raf o la coexpresión de quinasa Raf dominante negativa o MEK dominante negativa, el sustrato de quinasa Raf, conduce a la reversión de células transformadas al fenotipo de crecimiento normal (ver Daum et al., Trends Biochem. Sci 1994, 19: 474 - 80; Fridman et al. J. Biol. Chem. 1994, 269: 30105 - 8). Se han descrito diferentes inhibidores de la quinasa Raf que exhiben eficacia en la inhibición de la proliferación de células tumorales en ensayos in vitro y/o in vivo (ver, por ejemplo, patentes de los Estados Unidos Nos. 6.391.636, 6.358.932, 6.037.136, 5.717.100, 6.458.813, 6.204.467, y 6.268.391). Otras patentes y solicitudes de patente sugieren el uso de inhibidores de la quinasa Raf para el tratamiento de la leucemia (ver, por ejemplo, patentes de los Estados Unidos Nos. 6.268.391, y 6.204.467, y las solicitudes de patente de los Estados Unidos Nos. 20020137774; 20020082192; 20010016194; y 20010006975), o para el tratamiento de cáncer de mamá (ver, por ejemplo, las patentes de los Estados Unidos Nos. 6.358.932, 5.717.100, 6.458.813, 6.268.391, y 6.204.467, y la solicitud publicada de patente de los Estados Unidos No. 20010014679). La angiogénesis también juega un papel importante en el crecimiento de las células cancerosas. Se sabe que una vez que un nido de células cancerosas alcanza un cierto tamaño, aproximadamente de 1 a 2 µM de diámetro, las células cancerosas deben desarrollar un suministro de sangre con el propósito de pueda crecer más el tumor ya que la difusión no será suficiente para suministrar suficiente oxígeno y nutrientes a las células cancerosas. De este modo, se espera que la inhibición de la angiogénesis inhiba el crecimiento de células cancerosas. Las tirosina quinasas receptoras (RTK) son polipéptidos transmembrana que regulan el crecimiento y diferenciación de las células en desarrollo, la remodelación y regeneración de tejidos adultos (Mustonen, T. et al., J. Cell Biology 129: 895 - 898, 1995; van der Geer, P. et al., Ann Rev. Cell Biol. 10: 251 - 337, 1994). Los ligandos de polipéptidos, conocidos como factores de crecimiento o citoquinas, se sabe que activan a las RTK. Las RTK de señalización involucran enlazamiento de ligandos y un cambio en la conformación en el dominio externo del receptor resultante en su dimerización (Lymboussaki, A. "Vascular. Endothelial... [Seguir leyendo]

cada R 1 se selecciona independientemente de entre hidroxi, halo, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, (alquil C1 - 6)sulfanilo, (alquil C1 - 6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; R 2 es alquilo C1 - 6 o halo(alquilo C1 - 6); cada R 3 se selecciona independientemente de entre halo, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6; cada R 4 se selecciona independientemente de entre hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, heterocicloalquilcarbonilo, carboxilo, (alcoxi C1 - 6)carbonilo, aminocarbonilo, alquilaminocarbonilo C1 - 6, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, halo, alquilo C1 - 6, halo(alquilo C1 - 6), alcoxi C1 - 6, y halo(alcoxi C1 - 6); a es 1, 2, 3, 4, o 5; b es 0, 1, 2, o 3; y c es 1 o 2; o un tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, estereoisómero, polimorfo o éster. 2. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde cada R 1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de hidroxi, cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, piperidinilo, alquilpiperidinilo C1 - 6, piperazinilo, alquilpiperazinilo C1 - 6, tetrahidrofuranilo, piridinilo, y pirimidinilo. 3. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde a es 1 o 2, y al menos un R 1 es halo(alquilo C1 - 6). 4. Un compuesto de la Reivindicación 3 en donde al menos un R 1 es trifluorometilo. 5. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde R 2 es alquilo C1 - 6. 6. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde R 2 es metilo o etilo. 7. Un compuesto de la Reivindicación 4 en donde R 2 es metilo. 8. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde b es 0, y R 3 no está presente. 9. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde b es 1, y R 3 es alcoxi C1 - 6. 10. Un compuesto de la Reivindicación 9 en donde R 3 es metoxi.   11. Un compuesto de la Reivindicación 1 en donde c es 1 o 2, y al menos un R 4 es halo(alquilo C1 - 6). 12. Un compuesto de la Reivindicación 11 en donde al menos un R 4 es trifluorometilo. 13. Un compuesto de la Reivindicación 1 que tiene la fórmula (II): en donde, cada R 1 se selecciona independientemente de entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, hidroxi, halo, (alquil C1 - 6)sulfanilo, (alquil C1 - 6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; cada R 3 se selecciona independientemente de entre halo, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6; cada R 4 se selecciona independientemente de entre hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, carboxilo, (alcoxi C1 - 6)carbonilo, aminocarbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R 1 , R 2 , R 3 , y R 4 pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, halo, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6; a es 1, 2, 3, 4, o 5; b es 0,1, 2, o 3; y c es 1 o 2; o un tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster. 14. Un compuesto de fórmula (III) : en donde, cada R 1 se selecciona independientemente de entre alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, hidroxi, halo, (alquilo C1 - 6)sulfanilo, (alquilo C1 - 6)sulfonilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, fenilo, y heteroarilo; cada R 4 se selecciona independientemente de entre hidroxi, alquilo C1 - 6, alcoxi C1 - 6, halo, carboxilo, (alcoxi C1 - 6)carbonilo, aminocarbonilo, carbonitrilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilcarbonilo, fenilo, y heteroarilo; en donde R 1 y R 4 pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados de entre hidroxi, halo, alquilo C1 - 6, y alcoxi C1 - 6; 81   a es 1, 2, 3,4 o 5; y c es 1 o 2; o un tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster. 15. Un compuesto de la Reivindicación 14 en donde cada R 1 se selecciona independientemente de entre el grupo que consiste de hidroxilo, cloro, flúor, bromo, metilo, etilo, propilo, butilo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, trifluorometilo, trifluoroetilo, trifluorometoxi, trifluoroetoxi, piperidinilo, alquilpiperidinilo C1 - 6, piperazinilo, alquilpiperazinilo C1 - 6, tetrahidrofuranilo, piridinilo, y pirimidinilo. 16. Un compuesto de la Reivindicación 15 en donde a es 1 o 2, y al menos un R 1 es halo(alquilo C1 - 6). 17. Un compuesto de la Reivindicación 16 en donde al menos un R 1 es trifluorometilo. 18. Un compuesto de la Reivindicación 14 en donde a es 1. 19. Un compuesto de la Reivindicación 18 en donde R 1 es trifluorometilo. 20. Un compuesto de la Reivindicación 14 en donde c es 1 o 2, y al menos un R 4 es halo(alquilo C1 - 6). 21. Un compuesto de la Reivindicación 20 en donde al menos un R 4 es trifluorometilo. 22. Un compuesto de la Reivindicación 21 en donde c es 1. 23. A compuesto seleccionado del grupo que consiste de {1- Metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2- il} -(4- trifluorometilfenil) -amina, (2-Fluoro-5-piridin-3-il-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (2-Fluoro-5-piridin-4-il-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (4- tert- Butil- fenil) - {1- metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2-il} - amina, {1- Metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2- il} -(3- trifluorometil- fenil) - amina, (3-Etil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-Cloro-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-Etil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-Cloro-3-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (4-Fluoro-3-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, {1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(4-trifluorometoxi-fenil) -amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -(1-metil-5-{2-[5-metil-4-(3-trifluorometilfenil) -1H-imidazol-2-il] -piridin-4-iloxi}-1Hbenzoimidazol-2-il) -amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -(1-metil-5-{2-[5-metil-4-(4-trifluorometilfenil) -1H-imidazol-2-il] -piridin-4-iloxi}-1Hbenzoimidazol-2-il) -amina, 82   Éster etílico del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -5trifluorometil-1H-imidazol-4-carboxílico, (2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -5-trifluorometil-1Himidazol-4-il) -metanol, 2-{4-[1-Metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3H-imidazol-4-carbonitrilo, (3-tert-Butil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-fenil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, {1- Metil- 5-[2- (5- fenil-1H-imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]-1H-benzoimidazol- 2- il} -(4- trifluorometilsulfanil- fenil) - amina, (3- tert- Butil- fenil) - {1- metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2-il} - amina, [4-Fluoro-3-(tetrahidro-furan-3-il) -fenil] -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol -2-il} -amina, (4-Bromo-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-Fluoro-3-isopropil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, {1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(4-trifluorometilsulfanilfenil) - amina, (2-Fluoro-5-isopropil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (5-tert-Butil-2-flúor-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-metil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (2-Cloro-4-trifluorometil-fenil) -{1-melhil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, 2-{4-[2-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3H-imidazol-4-carbonitrilo, (5-tert-Butil-2-cloro-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol- 2 -il} -amina, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol- 2-il} -amina, {1-Metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(3-trifluorometil-fenil) - amina, (3-Etil-fenil) -{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-tert-Butil-fenil) -{1-metil-5-[2-(4-fenil-5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, 83   (2-Cloro-5-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} - amina, (4- tert- Butil- fenil) - {1- metil- 5-[2- (5- metil- 4- fenil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2-il} - amina, {1-Metil-5-[2- (5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(3-trifluorometil-fenil) -amina, (5-tert-Butil-2-flúor-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-metil-4-fenil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, [4-(4-Metil-piperazin-1-il) -fenil] -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzo imidazol-2-il} -amina, Éster metílico del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3Himidazol-4-carboxílico, Éster etílico del ácido 2-{4-[2-(2-cloro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -5trifluorometil-1H-imidazol-4-carboxílico, (2-Fluoro-4-trifluorometil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzo imidazol-2-il} - amina, (2-Cloro-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (2,5- Dimetoxi- fenil) - {1- metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2-il} - amina, (3,5- Dimetoxi- fenil) - {1- metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2-il} - amina, {1- Metil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2- il} -(2- trifluorometil- fenil) - amina, (2-Etil-fenil) -{1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -amina, (4-Etil-piperazin-1-il) -(2-{4-[2-(2-flúor-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3Himidazol-4-il) -metanona, (2-hidroxi-etil) -amida del ácido 2-{4-[2-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenilamino)-1-metil-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin- 2-il} -3H-imidazol-4-carboxílico, (1-Etil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il) -(2-flúor-5-trifluorometil fenil) - amina, (2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil) -{6-metoxi-1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1Hbenzoimidazol-2-il} -amina, {6-Metoxi-1-metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(4-trifluorometil-fenil) - amina, (4-Etil-piperazin-1-il) -(2-{4-[1-metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3Himidazol-4il) -metanona, {1- Etil- 5-[2- (5- trifluorometil- 1H- imidazol- 2- il) -piridin- 4- iloxi]- 1H- benzoimidazol- 2- il} -(4- trifluorometil- fenil) - amina, (2-hidroxi-etilo)-amida del ácido 2-{4-[1-Metil-2-(4-trifluorometil-fenilamino)-1H-benzoimidazol-5-iloxi]-piridin-2-il} -3Himidazol-4-carboxílico, 2-{1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-5-trifluorometil fenol, y 3-{1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2-il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-ilamino}-6-trifluoro metil -fenol; 84   o un tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster de los mismos o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto, tautómero, estereoisómero, polimorfo, o éster. 24. Un compuesto de la Reivindicación 23 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en donde el compuesto tiene la fórmula: o un tautómero del compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero que tienen la fórmula: 25. Una composición que comprende un compuesto, tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 1 o 24 junto con un portador farmacéuticamente aceptable. 26. Un compuesto, tautómero, una sal farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 1 o 24, para uso en un método para tratar un trastorno como el cáncer en un individuo humano o animal, que comprende la administración al individuo humano o animal de una composición que comprende al compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo. 27. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 26 en donde la composición inhibe a la quinasa Raf o la quinasa B-Raf mutante. 28. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 26 en donde el método comprende además la administración al individuo humano o animal de al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer. 29. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 28 en el cual al menos un agente adicional para el tratamiento de cáncer es seleccionado de entre irinotecano, topotecano, gemcitabina, 5-fluorouracilo, leucovorin carboplatino, cisplatino, taxanos, tezacitabina, ciclofosfamida, alcaloides vinca, imatinib, antraciclinas, rituximab, trastuzumab. 30. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 26 en donde un trastorno como el cáncer es melanoma. 31. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 26 en donde un trastorno como el cáncer es cáncer de mama o cáncer de próstata. 32. Un compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 1 o 24 para uso en el tratamiento de cáncer. 33. Un compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 1 o 24, para uso en un método para inhibición de al menos una serina/treonina quinasa en la ruta de señalización de MAPK en un individuo, o el tratamiento de una condición biológica mediada por una serina/treonina quinasa en la ruta de señalización de MAPK en un individuo, que comprende: administrar al individuo una composición que comprende al compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo.   34. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 33, en donde la composición inhibe a la quinasa Raf. 35. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 33, en donde la composición inhibe a la quinasa B-Raf mutante. 36. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 33, en donde la condición biológica se selecciona del grupo que consiste de melanoma, cáncer papilar de tiroides, cáncer de ovario, cáncer de colon, cáncer pancreático, cáncer de pulmón, y leucemia. 37. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 33, en donde la composición comprende {1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2il) -piridin- 4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(4-trifluorometilfenil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo. 38. Un compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 1 o 24, para uso en un método para inhibición de un receptor tirosina quinasa en un individuo o el tratamiento de una condición biológica mediada por el receptor de tirosina quinasa en un individuo, que comprende la administración al individuo de una composición que comprende al compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo, en donde el receptor tirosina quinasa se selecciona de entre el grupo que consiste de VEGFR-2, FGFR-3, c-Kit, PDGFß, y CSF-IR. 39. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 38, en donde la condición biológica se selecciona de entre el grupo que consiste de leucemia de mastocitos, eritroleucemia, tumores de células germinales, carcinoma de pulmón de células pequeñas, tumores estromales gastrointestinales, leucemia mielógena aguda, neuroblastoma, melanoma, mieloma múltiple, carcinoma de ovario, y carcinoma de mama. 40. El compuesto, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable, o la sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo de la Reivindicación 39, en donde la composición comprende {1-Metil-5-[2- (5-trifluorometil-1H-imidazol-2il) -piridin-4-iloxi]-1H-benzoimidazol-2-il} -(4-trifluorometilfenil) -amina o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, o una sal farmacéuticamente aceptable del tautómero del mismo. 86   87   88   89     91   92   93   94     96   97   98   99     101