ARILOXAZOLES SUSTITUIDOS Y SU USO.

Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa O o S, R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4),

R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4), que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor, o R1 y R2 están unidos entre sí y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano o de ciclobutano, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4), R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo (C1-C6), que puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), amino, mono-alquilamino (C1-C4), di-alquilamino (C1-C4), carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o un heterociclo de 4 a 7 miembros, conteniendo el heterociclo mencionado uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S y por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y/o alcoxilo (C1-C4), o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O o S y puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4), hidroxilo, oxo y/o alcoxilo (C1-C4), y o bien (i) R6 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, iguales o diferentes, con halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4), difluorometoxilo, trifluorometoxilo, mono-alquilamino carbonilo (C1-C4), alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o carboxilo, y R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C1-C4), trifluorometilo, alcoxicarbonilo (C1-C4), carboxilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4) y fenilo con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o bien (ii) R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) y R7 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que en cada caso pueden estar sustituidos una o dos veces, iguales o diferentes, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

Ariloxazoles sustituidos y su uso La presente solicitud se refiere a nuevos derivados de ariloxazol sustituido, a procedimientos para su preparación, a su uso para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades así como a su uso para la producción de fármacos para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades, preferentemente para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades cardiovasculares y metabólicas.

La adenosina, un nucleósido de purina, está presente en todas las células y se libera bajo una pluralidad de estímulos fisiológicos y fisiopatológicos. La adenosina se produce de forma intracelular con la degradación de adenosin-5'-monofosfato (AMP) y S-adenosilhomocisteína como producto secundario, sin embargo puede liberarse a partir de las célula y, entonces, mediante la unión a receptores específicos, ejerce funciones como sustancia de tipo hormona o neurotransmisor.

En condiciones normóxicas la concentración de la adenosina libre en el espacio extracelular es muy baja. Sin embargo, la concentración extracelular de adenosina en los órganos afectados se eleva drásticamente en condiciones isquémicas o hipóxicas. De este modo se conoce ejemplo que la adenosina inhibe la agregación de trombocitos y aumenta la circulación sanguínea de los vasos coronarios. Además actúa sobre la presión sanguínea, la frecuencia cardiaca, sobre la distribución de neurotransmisores y sobre la diferenciación de linfocitos. En los adipositos la adenosina puede inhibir la lipólisis y por lo tanto puede reducir la concentración de triglicéridos y ácidos grasos libres en la sangre.

Estos efectos de la adenosina van dirigidos a elevar el suministro de oxígeno de los órganos afectados o a reducir el metabolismo de estos órganos, para conseguir con ello en condiciones isquémicas o hipóxicas una adaptación del metabolismo de los órganos al riego sanguíneo de los órganos.

El efecto de la adenosina se media a través de receptores específicos. Hasta el momento se conocen los subtipos A1, A2a, A2b y A3. Como “ligandos selectivos de receptores de adenosina” se designan según la invención aquellas sustancias que se unen selectivamente a uno o varios subtipos de receptores de adenosina y de este modo o bien pueden imitar el efecto de la adenosina (agonistas de adenosina) o bien bloquear su efecto (antagonistas de adenosina) .

Los efectos de estos receptores de adenosina se median de manera intracelular por medio del mensajero cAMP. En el caso de la unión de adenosina a los receptores A2a o A2b, a través de una activación de la adenilato ciclasa de membrana, se produce un aumento del cAMP intracelular, mientras que la unión de la adenosina a los receptores A1

o A3, a través de una inhibición de la adenilato ciclasa provoca una disminución del contenido en cAMP intracelular.

En el sistema cardiovascular los efectos principales de la activación de receptores de adenosina son: bradicardia, inotropismo negativo y protección del corazón frente a isquemias (“preconditioning”) a través de receptores A1, dilatación de los vasos a través de receptores A2a y A2b así como inhibición de los fibroblastos y proliferación de células del músculo liso a través de receptores A2b.

En el caso de agonistas de A1 (acoplamiento preferentemente a través de proteínas Gi) se observa en este caso una disminución del contenido en cAMP intracelular (preferentemente tras estimulación previa directa de la adenilato ciclasa por forskolina) . De manera correspondiente, los agonistas de A2a y A2b (acoplamiento a través de proteínas Gs) conducen a un aumento y los antagonistas de A2a y A2b a una disminución en el contenido en cAMP de las células. En el caso de los receptores de A2 no es útil una estimulación previa directa de la adenilato ciclasa por forskolina.

La activación de receptores A1 mediante agonistas de A1 específicos en seres humanos conduce a una reducción de la frecuencia cardiaca que depende de la frecuencia, sin tener que influir en la presión sanguínea. Por tanto, los agonistas de A1 selectivos podían ser adecuados, entre otras cosas, para el tratamiento de angina de pecho y fibrilación auricular.

La activación de receptores A2b mediante adenosina o agonistas de A2b específicos conduce a una reducción de la presión sanguínea a través de la dilatación de los vasos. La reducción de la presión sanguínea se deriva de un aumento de la frecuencia cardiaca reflexivo. El aumento de la frecuencia cardiaca puede reducirse mediante la activación de receptores A1 por agonistas de A1 específicos.

El efecto combinado de agonistas de A1/A2b selectivos sobre el sistema vascular y la frecuencia cardiaca da como resultado por tanto una reducción de la presión sanguínea sistémica sin un aumento de la frecuencia cardiaca relevante. Con un perfil farmacológico de este tipo podían usarse agonistas de A1/A2b duales para el tratamiento, por ejemplo de la hipertonía en seres humanos.

En los adipocitos la activación de receptores A1 y A2b provoca una inhibición de la lipólisis. El efecto selectivo o combinado de agonistas de A1 y A1/A2b sobre el metabolismo lipídico conduce por lo tanto a una reducción de triglicéridos y ácidos grasos libres. Una reducción de los lípidos conduce a su vez, en el caso de pacientes con La selectividad de los receptores mencionada anteriormente puede determinarse mediante el efecto de las sustancias en líneas celulares que tras la transfección estable con el ADNc correspondiente expresan los subtipos de receptores respectivos [véase el documento M. E. Olah, H. Ren, J. Ostrowski, K. A. Jacobson, G. L. Stiles, “Cloning, expression, and characterization of the unique bovine A1 adenosine receptor. Studies on the ligand binding site by site-directed mutagenesis”, J. Biol. Chem. 267 (1992) , páginas 10764-10770, cuya descripción se incluye en el presente documento por referencia en su totalidad].

El efecto de las sustancias en tales líneas celulares puede detectarse mediante medición bioquímica del mensajero intracelular cAMP [véase el documento K. N. Klotz, J. Hessling, J. Hegler, C. Owman, B. Kull, B. B. Fredholm, M. J. Lohse, “Comparative pharmacology of human adenosine receptor subtypes - characterization of stably transfected receptors en CHO cells”, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 357 (1998) , páginas 1-9, cuya descripción se incluye en el presente documento por referencia en su totalidad].

En el caso de los ligandos que sirven como “específicos de receptores de adenosina” conocidos por la bibliografía, se trata principalmente de derivados a base de la adenosina natural [S. A. Poulsen y R. J. Quinn, “Adenosine receptors: New opportunities for future drugs”, Bioorganic and Medicinal Chemistr y 6 (1998) , páginas 619-641]. Sin embargo los ligandos de adenosina de este tipo de estructura tienen por regla general la desventaja de que no actúan realmente de manera específica de receptores, son menos eficaces que la adenosina natural o son muy débilmente eficaces tras la administración oral. Por esto se usan principalmente sólo para fines experimentales.

En los documentos WO 01/25210, WO 02/070484 y WO 02/070485 se dan a conocer 2-tio- o 2-oxi-3, 5-diciano-4fenil-6-aminopiridinas sustituidas como ligandos de receptores de adenosina para el tratamiento de enfermedades. En el documento WO 03/053441 se describen 2-tio-3, 5-diciano-4-fenil-6-aminopiridinas sustituidas de forma específica como ligandos selectivos del receptor A1 de adenosina, y en el documento WO 2006/027142 se reivindican derivados de fenilaminotiazol sustituidos como agonistas de A1/A2b de adenosina para el tratamiento de la hipertonía y otras enfermedades cardiovasculares. No obstante se mostró que estos compuestos presentan desventajas en cuanto a sus propiedades fisicoquímicas, tales como por ejemplo su solubilidad y/o formulabilidad, o en cuanto a sus propiedades in vivo, tales como por ejemplo su comportamiento farmacocinético, su relación dosis-efecto y/o su ruta metabólica.

Además en el documento WO 01/62233 se dan a conocer distintos derivados de piridina y pirimidina así como su uso como moduladores de receptores de adenosina. En el documento EP 1302 463-A1 se reivindican 3, 5dicianopiridinas sustituidas como agentes de apertura de los canales de potasio dependientes del calcio para el tratamiento de enfermedades urológicas. En el documento WO 2004/054505 se reivindica el uso de derivados de aminocianopiridina como inhibidores de MK 2 para el tratamiento de... [Seguir leyendo]

1. Compuesto de fórmula (I)

en la que A representa O o S, R1 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , R2 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) o hasta tres veces con flúor, o R1 y R2 están unidos entre sí y, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un anillo de ciclopropano o de ciclobutano, R3 representa hidrógeno, halógeno o alquilo (C1-C4) , R4 y R5 son iguales o diferentes e independientemente uno de otro representan hidrógeno o alquilo (C1-C6) , que puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , carboxilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o un heterociclo de 4 a 7 miembros, conteniendo el heterociclo mencionado uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S y por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y/o alcoxilo (C1-C4) , o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 7 miembros, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N, O o S y puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con alquilo (C1-C4) , hidroxilo, oxo y/o alcoxilo (C1-C4) , y o bien (i) R6 representa arilo (C6-C10) o heteroarilo de 5 a 10 miembros con hasta tres heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, iguales o diferentes, con halógeno, nitro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , difluorometoxilo, trifluorometoxilo, mono-alquilamino carbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o carboxilo, y R7 representa hidrógeno, flúor, cloro, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) , carboxilo o fenilo, pudiendo estar sustituido alquilo (C1-C4) con hidroxilo o alcoxilo (C1-C4)

y fenilo con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) o trifluorometilo, o bien (ii) R6 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4)

y R7 representa fenilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros con hasta dos heteroátomos de anillo de la serie N, O y/o S, que en cada caso pueden estar sustituidos una o dos veces, iguales o diferentes, con halógeno, ciano, alquilo (C1-C4) y/o trifluorometilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, en la que A representa O o S, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo, metoximetilo o trifluorometilo, R3 representa hidrógeno, flúor o metilo, R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con hidroxilo, alcoxilo (C1-C4) , amino, mono-alquilamino (C1-C4) , di-alquilamino (C1-C4) , carboxilo y/o un heterociclo de 4 a 6 miembros, conteniendo el heterociclo mencionado uno o dos heteroátomos de anillo de la serie N y/u O y por su parte puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con metilo, hidroxilo y/o metoxilo, R5 representa hidrógeno o metilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 6 miembros, que puede contener un heteroátomo de anillo adicional de la serie N o O y puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con metilo, hidroxilo y/o metoxilo, y o bien (i) R6 representa fenilo, piridilo o tienilo, que en cada caso pueden estar sustituidos de una a tres veces, iguales o diferentes, con flúor, cloro, ciano, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxilo (C1-C4) , trifluorometoxilo, monoalquilaminocarbonilo (C1-C4) , alcoxicarbonilo (C1-C4) y/o carboxilo, y R7 representa hidrógeno, alquilo (C1-C4) , trifluorometilo, alcoxicarbonilo (C1-C4) , carboxilo

o fenilo, que puede estar sustituido con flúor o cloro,

o bien (ii) R6 representa hidrógeno

y R7 representa fenilo, que puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con flúor, cloro, ciano, metilo y/o trifluorometilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

3. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 ó 2, en la que A representa O o S, R1 representa hidrógeno o metilo, R2 representa hidrógeno, metilo, hidroximetilo o trifluorometilo, R3 representa hidrógeno o flúor, R4 representa hidrógeno o alquilo (C1-C4) , que puede estar sustituido una o dos veces, iguales o diferentes, con hidroxilo, amino, metilamino, etilamino, dimetilamino y/o dietilamino, R5 representa hidrógeno o metilo o R4 y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un anillo de azetidino, de pirrolidino o de piperidino, que en cada caso puede estar sustituido con hidroxilo, o un anillo de morfolino, R6 representa fenilo o tienilo, que en cada caso pueden estar sustituidos una o dos veces, iguales o diferentes, con flúor, cloro, metilo, trifluorometilo, metoxilo y/o carboxilo, y R7 representa hidrógeno, metilo, trifluorometilo, metoxicarbonilo o carboxilo, así como sus sales, solvatos y solvatos de las sales.

4. Procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula (I) , según las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado y R8 representa hidrógeno o un grupo protector de hidroxilo temporal, 45 en un disolvente inerte y en presencia de una base con un compuesto de fórmula (III) en la que R6 y R7 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3 y Q representa un grupo saliente adecuado, preferentemente representa halógeno, especialmente cloro, bromo o yodo, o representa mesilato, tosilato o triflato, en la que R6 y R7 tienen los significados indicados en las reivindicaciones 1 a 3, a continuación se separan grupos protectores opcionalmente presentes y los compuestos resultantes de fórmula (I) opcionalmente con los (i) disolventes y/o (ii) bases o ácidos correspondientes se transforman en sus solvatos, sales y/o solvatos de las sales.

5. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades.

15 6. Uso de un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

7. Uso de un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 3, para la producción de un fármaco para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

20 8. Fármaco que contiene un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios coadyuvantes inertes, no tóxicos y farmacéuticamente adecuados.

9. Fármaco que contiene un compuesto, según una de las reivindicaciones 1 a 3, en combinación con uno o varios

10. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular.

5 11. Fármaco según la reivindicación 8 ó 9 para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias.

12. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o de un fármaco según una de las reivindicaciones 8, 9 y 11 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de hipertonía, cardiopatía coronaria, síndrome coronario agudo, angina de pecho, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular en seres humanos y animales con el uso de una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o de un fármaco según una de las reivindicaciones 8 a 10.

13. Compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o de un fármaco según una de las reivindicaciones 8, 9 y 11 para su uso en un procedimiento para el tratamiento y/o la profilaxis de diabetes, síndrome metabólico y dislipidemias en seres humanos y animales con el uso de una cantidad eficaz de al menos un compuesto según una de las reivindicaciones 1 a 3 o de un fármaco según una de las reivindicaciones 8, 9 y 11.