Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que comprende 5- cloro-6-(2-iminopirrolidin-1-il)metil-2,

4(1H,3H)-pirimidinodiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.

Agente Terapéutico para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal

Campo Técnico

La presente invención se refiere a un agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal.

Técnica Anterior

La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una enfermedad idiopática incurable en la que se ocasiona la inflamación crónica o la ulceración en la membrana mucosa de los intestinos grueso y delgado, y la diarrea o deposiciones sanguinolentas se prolongan durante un largo período con recurrencia repetida. Esta enfermedad ha sido designada como una de las enfermedades especificadas en Japón, y se emite un certificado de asistencia médica para cada paciente en el proyecto de investigación de la enfermedad. La EII incluye dos tipos principales de enfermedades, es decir, la enfermedad de Crohn (EC) y la colitis ulcerosa (CU) . La enfermedad de Crohn, que también se denomina enteritis regional, ileítis granulomatosa o ileocolitis, es una inflamación crónica desarrollada en la pared intestinal, o incluso en cualquier sitio del tracto digestivo. La colitis ulcerosa es una enfermedad crónica en la que la inflamación se produce en el intestino grueso para producir una úlcera, dando como resultado diarrea sanguinolenta, dolor abdominal severo, o un ataque acompañado de fiebre. El número de pacientes de las dos enfermedades está aumentando en Japón aunque no son superiores a los de Europa o Estados Unidos. En particular, el número de pacientes era de alrededor de 73.000 (en el año 2001) para la colitis ulcerosa, y de alrededor de 21.000 (en el año 2001) para la enfermedad de Crohn. Por otra parte, el número de certificados de atención médica expedidos para la colitis ulcerosa se ubicó en el primer lugar, y el número expedido para la enfermedad de Crohn se ubicó en el octavo lugar entre las 46 enfermedades especificadas.

Puesto que la causa de la enfermedad inflamatoria intestinal es desconocida como se ha descrito anteriormente, los agentes terapéuticos convencionales para la diarrea y similares no son eficaces. Para el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, se han utilizado ampliamente en el pasado preparaciones de ácido aminosalicílico (sulfasalazina, ácido 5-aminosalicílico) y preparaciones de corticosteroides como fármacos de primera línea y segunda línea. Además, en un caso grave, se han utilizado inmunosupresores (azatioprina, 6mercaptopurina, y similares) , y preparaciones anti-citoquinas. La sulfasalazina y el ácido 5-aminosalicílico se utilizan ampliamente en forma de una preparación de ácido aminosalicílico, sin embargo, en aproximadamente 50% de los pacientes a los que se han administrado los mismos, causan trastornos en órganos digestivos tales como náuseas, vómitos, anorexia y trastornos de la función hepática, y trastornos del sistema sanguíneo, tales como agranulocitosis, anemia hemolítica y anemia por deficiencia de ácido fólico. Por otra parte, puesto que tienen el esqueleto de ácido salicílico, que es probable que se manifiesten efectos adversos en caso de que se presenten reacción hipersensible a fármacos basados en el ácido salicílico, y pueden causar diarrea, dolor abdominal, aumento de la amilasa, trastornos renales y similares. La sulfasalazina puede causar efectos adversos tales como infertilidad masculina y coloración de la orina, que pueden llegar a producir también un gran estrés mental a los pacientes. Las preparaciones con corticosteroides tienen varios efectos adversos, tales como osteoporosis, deterioro del crecimiento, insuficiencia suprarrenal secundaria, intolerancia a la glucosa, e hipertensión. Por otra parte, también tienen el problema de que no tienen los efectos de mantenimiento de la remisión de la EC y CU. Por otro lado, la terapia anti-citoquina es nueva y totalmente diferente de las convencionales, y el fármaco que salió primero es el infliximab que es un anticuerpo monoclonal anti-TNF-a humano quimérico. Se ha informado de que es eficaz para los pacientes con enfermedad de Crohn que tienen resistencia a los esteroides clasificada como de moderada a grave (Documento no de Patente 1) , y que también es eficaz para mantener la remisión (Documento no de Patente 2) . Se conocen efectos adversos del mismo, tales como hipertensión, náuseas, erupción cutánea, fiebre, dolor de cabeza, y eczema. Además, puesto que el infliximab es un anticuerpo quimérico, puede mostrar antigenicidad y, a veces causar una reacción ultra-hipersensible aguda. Además, recientemente, las infecciones que necesitan antibióticos o la carcinogenicidad se vuelven problemáticas. El documento WO/9737674 describe un método alternativo para el tratamiento de la colitis ulcerosa que utiliza una sustancia que se aisló a partir de semillas germinadas de una planta de la familia de las gramíneas y que contiene proteínas y fibras dietéticas insolubles.

[Documento no de Patentes 1] N. Engl. J. Med.., Vol. 337, página 1029, 1997

[Documento no de Patentes 2] Gastroenterology, vol. 117, página 761, 1999

Descripción de la Invención

Problemas a Resolver por la Invención

El objeto de la presente invención es proporcionar un nuevo agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal.

Medios para Resolver los Problemas

El autor de la presente invención ha investigado los efectos terapéuticos de diversos compuestos sobre la enfermedad inflamatoria intestinal utilizando modelos de EII inducida por ácido 2, 4, 6-trinitrobencenosulfónico (TNBS) 5 e inducida por sulfato de dextrano sódico (DSS) , que se conocen como modelos para la enfermedad inflamatoria intestinal. Como resultado, el autor de la presente invención ha encontrado inesperadamente que el hidrocloruro de 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona [Compuesto (1) ], que se sabe que tiene acciones potenciadoras de efectos antitumorales, acciones inhibitorias sobre la metástasis del cáncer, y acciones que alivian los efectos adversos de agentes anti-tumorales, tiene excelentes efectos terapéuticos en la enfermedad inflamatoria intestinal, por lo que completó la presente invención.

En otras palabras, la presente invención proporciona un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que contiene 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona [compuesto (I) ] o una de sus sales farmacéuticamente aceptables como ingrediente activo.

La presente invención también proporciona el uso de 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal.

20 Efectos de la Invención

De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un agente terapéutico eficaz y seguro para la enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. El equilibrio entre el efecto terapéutico sobre una inflamación crónica como la enfermedad inflamatoria intestinal y el efecto secundario adverso del Compuesto (1) es superior a los de una preparación de ácido aminosalicílico y una preparación de corticosteroide, que no se puede esperar en absoluto de un mero efecto anti-diarreico.

Breve Descripción de los Dibujos

La Fig. 1 es una figura de una tinción HE que muestra una acción inhibidora de la inflamación mediante la administración del Compuesto (1) en ratón con colitis inducida por TNBS. La Fig. 2 muestra el índice de inflamación en ratón con colitis inducida por TNBS. La Fig. 3 muestra una acción inhibidora de la apoptosis en células epiteliales intestinales mediante la administración del Compuesto (1) en ratón con colitis inducida por TNBS.

La Fig. 4 muestra la tasa de inducción de apoptosis en ratón con colitis inducida por TNBS.

Mejor modo de llevar a cabo la invención

La 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona, que se utiliza como un ingrediente activo en la 40 presente invención, es un compuesto representado por la siguiente fórmula (I ) .

Se sabe que el Compuesto (I) , que es un compuesto conocido, tienen acciones farmacológicas tales como acciones 45 potenciadoras sobre efectos antitumorales (documento WO/9630346) , acción inhibidora de la metástasis del cáncer (documento WO/9813045) , y acciones mitigadoras de los efectos adversos de los agentes anti-tumorales (documento JP-A-2000-273044) . Sin embargo, no se conocía ninguna acción del Compuesto (I) sobre... [Seguir leyendo]

1. Un agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal que comprende 5

cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo 5 como ingrediente activo.

2. El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, de acuerdo con la reivindicación 1, donde la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

3. El agente terapéutico para su uso en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal, de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, donde el ingrediente activo es hidrocloruro de 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) pirimidinodiona.

4. El uso de la 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona o una sal farmacéuticamente 15 aceptable del mismo para la preparación de un agente terapéutico para la enfermedad inflamatoria intestinal.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la enfermedad inflamatoria intestinal es la colitis ulcerosa o la enfermedad de Crohn.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 4 o 5, donde la 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1-il) metil-2, 4 (1H, 3H) pirimidinodiona o una de sus sales farmacéuticamente aceptables es el hidrocloruro de 5-cloro-6- (2-iminopirrolidin-1il) metil-2, 4 (1H, 3H) -pirimidinodiona.