Un anticuerpo contra el receptor de IL-6 para uso en el tratamiento del mesotelioma,

en que dicho anticuerpo inhibe el crecimiento de células de mesotelioma.

Agente terapéutico contra el mesotelioma.

Campo técnico

El presente invento se refiere a un nuevo agente terapéutico para el mesotelioma e inhibidor de células de mesotelioma.

Técnica fundamental

El mesotelioma es un tumor que aparece en el mesotelio que cubre la superficie de la pleura, el peritoneo y el pericardio, que envuelven respectivamente los órganos de la cavidad torácica, tales como los pulmones y el corazón, y órganos abdominales tales como el tracto digestivo y el hígado. En el caso del mesotelioma pleural difuso, el dolor torácico es causado por la invasión de los nervios intercostales por el lado de la pleura de la pared torácica, y se pueden presentar trastornos respiratorios y circulatorios a causa del crecimiento tumoral y de la acumulación de líquido pleural en la pleura por el lado del órgano [Takagi, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases, páginas 469-472, 1999]. Hay finalmente una proliferación en los órganos mediastínicos adyacentes, que progresa hasta la invasión directa del corazón o el desarrollo en la cavidad abdominal por medio del diafragma, o puede haber desarrollo fuera de la cavidad torácica como resultado de una metástasis linfática o circulatoria adicional (ibídem) .

Se ha comunicado que en los EE.UU. aparecen al año 3000 personas con mesotelioma pleural difuso, casos que empezaron a aumentar notablemente en los años 1980 y que se observan frecuentemente en hombres de más de sesenta años, siendo la incidencia en hombres aproximadamente cinco veces mayor que en mujeres [Takagi, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 469-472, 1999]. De acuerdo con informes recientes en EE.UU. y Europa, la incidencia del mesotelioma está presentando una tendencia rápidamente creciente, y, basándose en estadísticas epidemiológicas del Reino Unido en 1995, se prevé que el número de muertes por mesotelioma continúe aumentando a lo largo de los próximos 25 años, y, en el peor escenario posible, existe el riesgo de que llegue a representar el 1% de todas las muertes entre los hombres nacidos en los años 1940 (Nakano, Respiration, volumen 18, nº 9, páginas 916-925, 1999) .

Se han utilizado numerosas clasificaciones diferentes de las fases morbosas clínicas para el mesotelioma y, puesto que los métodos usados para clasificar la fase morbosa difieren, los informes terapéuticos previos sobre el mesotelioma han encontrado dificultades a la hora de comparar los resultados de un tratamiento (Nakano, Respiration, volumen 18, nº 9, páginas 916-925, 1999) . Una clasificación TNM internacional para el mesotelioma pleural maligno en 1995 por el International Mesothelioma Interest Group (IMIG) (Nakano, Respiration, volumen 18, nº 9, páginas 916-925, 1999) .

Además, el mesotelioma maligno presenta una relación causativa con la exposición al asbesto, y esto ha sido también demostrado en experimentos con animales [Tada, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 406-408, 1999]. El asbesto que ha sido inhalado por el tracto respiratorio alcanza una posición directamente debajo de la pleura, donde se desarrolla finalmente un tumor debido a la irritación crónica durante al menos aproximadamente 20 años, y este tumor se extiende en forma de capa delgada sobre la superficie completa de la pleura [Takagi, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 469-472, 1999]. En consecuencia, aunque el mesotelioma maligno es clasificado como una enfermedad relacionada con el asbesto, no todos los mesoteliomas malignos son causados por el asbesto y sólo se observa una exposición bien documentada en aproximadamente la mitad de todos los pacientes [Tada, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 406-408, 1999].

El mesotelioma pleural maligno es resistente al tratamiento, se asocia con un pronóstico sumamente malo y requiere que se tomen inmediatamente contramedidas (Nakano, Respiration, volumen 18, nº 9, páginas 916-925, 1999) . Por ejemplo, aunque el metotrexato (MTX) , un antagonista del ácido fólico, presenta un índice de eficacia satisfactorio del 37% en un solo tratamiento con grandes dosis en combinación con leucovina, su uso no se ha generalizado debido a la dificultad técnica asociada con la aplicación al mesotelioma, que causa la retención de una gran cantidad de líquido pleural [Nakano, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 570-573, 2003]. Además, aunque se llevan a cabo escisiones pleuropulmonares y pleurectomías para el mesotelioma pleural difuso, hay una susceptibilidad aumentada a una recaída después del tratamiento y, en particular, el índice de recaídas locales posquirúrgicas es elevado, de 35-43% [Takagi, Journal of Clinical and Experimental Medicine (suplemento de marzo) , "Respirator y Diseases", páginas 469-472, 1999].

Se sabe que numerosas líneas celulares de mesotelioma humano y varias líneas celulares de mesotelioma de ratón expresan IL-6 in vitro y se ha comunicado que, en ratones a los que se ha trasplantado la línea celular AB22 de mesotelioma de ratón, que expresa un nivel elevado de IL-6, se detecta IL-6 en el suero antes del desarrollo de células cancerosas, síntomas clínicos y cambios en tejido con linfocitos de sangre periférica (Bielefeldt-Ohmann, Cancer Immunol. Immunother. 40: 241-250, 1995) . Además, los niveles séricos de IL-6 en pacientes con mesotelioma pleural maligno son mayores en comparación con los niveles en pacientes con adenoma pulmonar complicado

con efusión pleural, y, con respecto a la trombocitosis, que es uno de los síntomas clínicos del mesotelioma pleural maligno, se sabe que hay una notable correlación entre los niveles séricos de IL-6 y los recuentos de plaquetas (Nakano, British Journal of Cancer 77 (6) : 907-912, 1998) . Además, las células tumorales de los pacientes con mesotelioma pleural expresan niveles elevados de IL-6, y se ha comunicado que los niveles de IL-6 en el suero aumentan antes de la muerte (Higashihara, Cancer, 15 de octubre de 1992, volumen 70, nº 8, páginas 2105-2108) .

Como resultado de administrar anticuerpo (6B4) de rata anti-IL-6 de ratón a ratones a los que se había trasplantado AB22 al ritmo de dos veces a la semana, Bielefeldt-Ohmann et al. informaron de que se observaron efectos que disminuían considerablemente el inicio y el progreso de los síntomas clínicos (Bielefeldt-Ohmann, Cancer Immunol. Immunother. 40: 241-250, 1995) . Sin embargo, de acuerdo con un informe de Bielefeldt, el anticuerpo anti-IL-6 no ejerce un efecto inhibitorio directo sobre el crecimiento de AB22 in vitro, no se observaron diferencias en los aspectos post mórtem entre los ratones tratados con anticuerpo anti-IL-6 y aquellos no tratados con dicho anticuerpo, y se observaron masas tumorales de considerable tamaño incluso en los ratones tratados (Bielefeldt-Ohmann, Cancer Immunol. Immunother. 40: 241-250, 1995) .

Monti et al., Cancer Research, volumen 54, nº 16, 4419-4423, 1994, informan de que la adición de mAb anti-IL-6 neutralizante en elevadas concentraciones no afecta a la proliferación de líneas celulares de mesotelioma humano.

Naka et al., Arthritis Res. 2002, 4 (supl. 3) , S233-S242, describen la construcción de un anticuerpo anti-IL-6R humanizado a partir de PM-1 de ratón, un anticuerpo monoclonal específico contra IL-6R humano.

Mihara et al., Immunology Letters 84 (2002) , 223-229, examinan el efecto de un anticuerpo anti-receptor de IL-6 (MR16-1) sobre las respuestas inmunes humorales y celulares en ratones.

En el Documento WO 2001 042484 se describe el uso de antagonistas de péptidos y polinucleótidos de tipo IL-6 para el tratamiento de cánceres.

Adachi et al. informan de que células de mesotelioma maligno expresan IL-6R y receptor soluble de IL-6, aunque la cantidad de expresión es baja.

En el Documento JP 8245414 se describe una composición farmacéutica para trastornos caracterizados por niveles aumentados de IL-6.

Suzuki et al., Eur. J. Immunol., volumen 22, 1992, páginas 1989-1993, informan de que un anticuerpo anti-receptor de interleucina 6 humano inhibe in vivo el crecimiento de mieloma humano.

Sin embargo, no se conoce la inhibición del crecimiento del... [Seguir leyendo]

1. Un anticuerpo contra el receptor de IL-6 para uso en el tratamiento del mesotelioma, en que dicho anticuerpo inhibe el crecimiento de células de mesotelioma.

2. Un anticuerpo de acuerdo con la Reivindicación 1 para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el mesotelioma es mesotelioma pleural.

3. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el mesotelioma pleural es mesotelioma pleural maligno.

4. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo contra el receptor de IL-6 es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6.

5. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo contra el receptor de IL-6 es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 humano.

6. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo contra el receptor de IL-6 es un anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 de ratón.

7. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo contra el receptor de IL-6 es un anticuerpo recombinante.

8. Un anticuerpo de acuerdo con la Reivindicación 5 para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 humano es el anticuerpo PM-1, en que el anticuerpo PM-1 se produce a partir de una línea celular de hibridoma que ha sido internacionalmente depositada, basándose en el Tratado de Budapest, bajo la denominación FERM BP-5875 el 12 de julio de 1989 en el International Patent Organism Depositor y of the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Japón.

9. Un anticuerpo de acuerdo con la Reivindicación 6 para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo monoclonal contra el receptor de IL-6 de ratón es el anticuerpo MR16-1, en que el anticuerpo MR16-1 se produce a partir de una línea celular de hibridoma que ha sido internacionalmente depositada, basándose en el Tratado de Budapest, bajo la denominación FERM BP-5875 el 13 de marzo de 1997 en el International Patent Organism Depositor y of the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Japón.

10. Un anticuerpo de acuerdo con cualquier reivindicación precedente para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo contra el receptor de IL-6 es un anticuerpo quimérico, un anticuerpo humanizado o un anticuerpo humano.

11. Un anticuerpo de acuerdo con la Reivindicación 10 para el uso de acuerdo con la Reivindicación 1, en que el anticuerpo humanizado contra el receptor de IL-6 es el anticuerpo PM-1 humanizado, en que el anticuerpo PM-1 se produce a partir de una línea celular de hibridoma que ha sido internacionalmente depositada, basándose en el Tratado de Budapest, bajo la denominación FERM BP-5875 el 12 de julio de 1989 en el International Patent Organism Depositor y of the National Institute of Advanced Industrial Science and Technology, Japón.

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