PROCEDIMIENTO DE ACOPLAMIENTO QUÍMICO CON UN DERIVADO DE ÁCIDO FENIL-BÓRICO.

Procedimiento de acoplamiento químico con un derivado de ácido fenil-bórico La presente invención se refiere a un procedimiento químico mejorado para preparar intermediarios. Ciertos de estos intermediarios son útiles en la producción de compuestos que son útiles en el tratamiento de, por ejemplo, cáncer, dolor y enfermedades cardiovasculares en un animal de sangre caliente como el hombre, particularmente compuestos que poseen actividad antagonista del receptor de endotelina. En particular, la presente invención se refiere a un procedimiento químico para preparar ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2il)fenil]bórico, que se usa en la producción de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina- 3-sulfonamida, compuesto que se describe como Ejemplo 36 de la solicitud de patente internacional WO96/40681. Este compuesto posee actividad antagonista del receptor de endotelina y, consecuentemente, es útil cuando se desee dicha actividad antagonista, como para herramientas de investigación en estudios farmacológicos, diagnósticos y relacionados, o en el tratamiento de enfermedades y afecciones médicas que incluyen, pero no están limitadas a hipertensión, hipertensión pulmonar, enfermedad circulatoria cardíaca o cerebral y enfermedad renal. Además, este compuesto también es útil en el tratamiento del cáncer y del dolor, en un animal de sangre caliente como el hombre. En las solicitudes de patente internacionales WO96/40681 y WO98/40332, se describe una vía para la preparación de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida. La vía implica el uso del compuesto N-(isobutoxi-carbonil)-2-(4-metoxi-carbonil-fenil)-N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)piridina-3-sulfonamida como intermediario, produciéndose la formación del 1,3,4-oxadiazol en la posición 4 del grupo fenilo al final de la síntesis. Esta vía existente es satisfactoria para la síntesis de cantidades relativamente pequeñas de N-(3-metoxi-5- metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida, pero es una síntesis lineal más que convergente, que implica el aislamiento de un número sustancial de intermediarios. Como tal, el rendimiento global de esta síntesis no es elevado. Adicionalmente, a medida que se forma el resto heteroarilo en la posición 4 del grupo fenilo como última etapa, es necesario abordar un enfoque de síntesis lineal con el resto de la molécula obtenido inicialmente. Esto es claramente indeseable cuando se necesita variar sustituyentes en distintas partes de la molécula, a fin de investigar relaciones de estructura-actividad. Sería altamente deseable que se implementase un enfoque convergente de la síntesis de este tipo de compuestos. Esto supondría así mismo una ventaja significativa en la eficiencia de la obtención de cantidades a gran escala de N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3sulfonamida. Se ha desarrollado ahora un procedimiento muy mejorado para la obtención de ácidos heteroaril-fenil bóricos, en particular de ácido [4-(1,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]bórico. El procedimiento permite la explotación de una vía más convergente hasta N-(3-metoxi-5-metil-pirazin-2-il)-2-(4-[1,3,4-oxadiazol-2-il]fenil)piridina-3-sulfonamida que la vía previamente descrita y permite la reducción del número de intermediarios que se tienen que aislar. Esto proporciona ventajas significativas de tiempo y coste de producción. El procedimiento para la fabricación de ácidos heteroaril-bóricos de la presente invención utiliza la acidez incrementada del protón del anillo heteroarilo, e implica el uso secuencial de dos bases. Los intentos iniciales de añadir un equivalente de una base a un compuesto de heteroaril-fenil bromo, a fin de inducir el intercambio halógeno-metal, condujeron a la desprotonación competitiva del anillo heteroarilo. Enfriando rápidamente con un éster de borato, se logró un rendimiento despreciable del producto deseado, junto con la materia prima y subproductos. Los presentes inventores descubrieron, sorprendentemente, que el uso secuencial de dos bases conduce a buenos rendimientos de los ácidos heteroaril-fenil bóricos deseados. En el procedimiento de la presente invención, el anillo heteroarilo se desprotona inicialmente con una base (típicamente) más débil, antes de inducir un intercambio halógeno-metal con una base (típicamente) más fuerte. Según un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que, X1 se selecciona de O, NR1 o S; y 2 E09170107 05-01-2012   X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, que comprende: la reacción secuencial de un compuesto de Fórmula II con, (i) metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido; y a continuación (ii) n-butil-, s-butil-, t-butil o n-hexil-litio; y a continuación (iii) un éster de borato. Para las etapas del procedimiento (i), (ii) e (iii), las reacciones se pueden realizar convenientemente en un disolvente o diluyente inerte o un disolvente etéreo como dietil-éter, tetrahidrofurano, dietoxi-metano, 1,2-dimetoxi-etano o 1,4-dioxano. Así, por ejemplo, la reacción se puede realizar tratando secuencialmente 2-(4-bromofenil-1,3,4oxadiazol con 4-metil-fenil-litio, seguido por hexil-litio, y finalmente borato de triisopropilo, en un disolvente o diluyente adecuado, por ejemplo un disolvente etéreo como tetrahidrofurano, a una temperatura en el intervalo de, por ejemplo, -90 a -50ºC, más particularmente de -70 a -55ºC, convenientemente a, o cerca de -70ºC. Opcionalmente, el compuesto de heteroaril-fenil-bromo de Fórmula II se puede cargar hasta una solución de la primera base para permitir la desprotonación, seguido de la adición de la segunda base para inducir la transmetalación. Este método, aunque ligeramente menos eficiente en rendimiento y calidad, presenta ventajas en casos en los que la primera base se tiene que generar in situ, debido a la falta de estabilidad a temperatura ambiente. En este caso, sólo se requiere un recipiente criogénico para completar el procesamiento. Las proporciones molares de los reactivos usados en las etapas de procedimiento (i), (ii) y (iii) están preferiblemente en el intervalo 1,0-1,5:1,0-1,5:2,1-3 respectivamente, pero más preferiblemente en el intervalo 1,06-1,3:1,07-1,1:2,2- 2,3, respectivamente. Convenientemente, los intermediarios litiados formados durante la conversión de los compuestos de Fórmula II en los compuestos de Fórmula I no se aíslan como tales, pero se preparan cada uno y se usan en forma de solución en un disolvente orgánico. Por tanto, los compuestos de Fórmula I se pueden fabricar a partir de compuestos de Fórmula II en un procedimiento de reactor único. Un aril-litio es, por ejemplo, fenil o naftil-litio. Un sustituyente opcional para un aril-litio es, por ejemplo, metilo. Aril-litios opcionalmente sustituidos, particularmente preferidos son, por ejemplo, fenil-, 2-metil-fenil-, 4-metil-fenil-, mesitil-, o naftil-litio. Un éster de borato es un éster alquil-, alquenil- o aril-bórico, por ejemplo, borato de trimetilo, trietilo o triisopropilo. Cuando R1 es un grupo protector de nitrógeno, entonces, por ejemplo, métodos adecuados para la protección son aquéllos conocidos para los expertos en la materia. Se pueden usar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar (para ilustración véase T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991). Un grupo protector de nitrógeno adecuado, R1, es, por ejemplo, un grupo protector alquilo (C1-6), fenilo, alilo, metoximetilo, bencilo, trifenil-metilo o difenil-fosfinilo. Este primer aspecto de la presente invención proporciona compuestos de Fórmula I en rendimientos comercialmente aceptables y de alta calidad. Valores adicionales de X1 y X2 son los siguientes. Tales valores se pueden usar cuando sea apropiado con cualquier definición, reivindicación o realización definida aquí o a partir de aquí. X1 es O. X1 es NR1. X1 es S. 3 E09170107 05-01-2012   X2 es CH. X2 es N. X1 es O, y X2 es CH. X1 es O, y X2 es N. X1 y X2 son N. X1 es NR1, y X2 es CH. X1 es NR1, y X2 es N. X1 es S y X2 es CH. X1 es S y X2 es N. R1 es alilo o bencilo. R1 es bencilo. Por tanto, en un aspecto adicional de la invención se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de Fórmula I En la que, X1 se selecciona de O, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitrógeno; que comprende: la reacción secuencial de compuestos de Fórmula II Con, (i) 4-metil-fenil-litio; y a continuación (ii) n-hexil-litio; y a continuación (iii) borato de triisopropilo. En un aspecto adicional de la invención, se proporciona un procedimiento para la preparación de compuestos de fórmula I 4 E09170107 05-01-2012... [Seguir leyendo]

1.- Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula I en la que, X1 se selecciona de O, NR1 o S; y X2 se selecciona de CH o N; donde R1 es un grupo protector de nitrógeno, que comprende: la reacción secuencial de un compuesto de Fórmula II con, (i) metil-o un aril-litio opcionalmente sustituido; y a continuación (ii) n-butil-, s-butil-, t-butil o n-hexil-litio; y a continuación (iii) un éster de borato. 2.- El procedimiento según la reivindicación 1, en el que X1 es O. 3.- El procedimiento según la reivindicación 1 o 2, en el que X2 es N. 4.- El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que dicho metil- o un aril-litio opcionalmente sustituido es 4-metil-fenil-litio o metil-litio. 5.- El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho n-butil-, s-butil-, t-butil- o n - hexil-litio es n-hexil-litio o n-butil-litio. 6.- El procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en el que dicho éster de borato es borato de triisopropilo. 8 E09170107 05-01-2012