4-(Aminometil)piperidinbenzamidas sustituidas con aminosulfonilo como antagonistas de 5HT4.

Un compuesto de fórmula (I)

una de sus formas estereoquímicamente isoméricas,

una de sus formas de N-óxido, o una de sus sales de adiciónde ácido o base farmacéuticamente aceptables,

donde

-R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

-O-CH2-O- (a-1),

-O-CH2-CH2- (a-2),

-O-CH2-CH2-O- (a-3),

-O-CH2-CH2-CH2- (a-4),

-O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-6),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-O- (a-7),

-O-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (a-8),

donde en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono ode átomos de carbono diferentes se pueden reemplazar por alquilo C1-6 o hidroxi,

R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6;

R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano o alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6; ciano, amino o,mono- o di(alquil C1-6)amino;

R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 y el radical -OR5 está situado en la posición 3 o 4 del resto piperidina;

L es un radical de fórmula -Alq-R6, en el que Alq es alcanodiilo C1-4; y

R6 es aminosulfonilo o aminosulfonilo sustituido con alquilo C1-4 o fenilo

4. (Aminometil) piperidinbenzamidas sustituidas con aminosulfonilo como antagonistas de 5HT4

La presente invención se refiere a nuevos compuestos de fórmula (I) que presentan propiedades antagonistas de 5HT4. La invención se refiere además a métodos para preparar estos nuevos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos nuevos compuestos así como también al uso de dichos compuestos como un medicamento.

WO-00/37461 describe benzamidas bicíclicas de derivados de 4- (aminometil) piperidina sustituidos en la posición 3 o 4 que presentan propiedades antagonistas de 5HT4.

Los compuestos de la presente invención difieren estructuralmente de los compuestos conocidos en la técnica citados por la presencia de un resto radicalario L diferente.

Inesperadamente, los presentes compuestos de fórmula (I) presentan mejores propiedades de estabilidad metabólica en comparación con los compuestos que se describen en WO-00/37461.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

una de sus formas estereoquímicamente isoméricas, una de sus formas de N-óxido, o una de sus sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables, donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

donde en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes se pueden reemplazar por alquilo C1-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6;

R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano o alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6; ciano, amino o, mono- o di (alquil C1-6) amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 y el radical –OR5 está situado en la posición 3 o 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alq-R6, en el que Alq es alcanodiilo C1-4; y R6 es aminosulfonilo o aminosulfonilo sustituido con alquilo C1-4 o fenilo.

Tal como se utiliza en las definiciones anteriores, halo es un término genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo; Alquilo C1-4 define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares; se pretende que alquilo C1-6 incluya alquilo C1-4 y homólogos superiores de este que contienen 5 o 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares; cicloalquilo C3-6 es un término genérico para ciclopropilo,

ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; alcanodiilo C1-12 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen de 1 a 12 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiilo, 1, 2-etanodiilo, 1, 3propoanodiilo, 1, 4-butanodiilo, 1, 5-pentanodiilo, 1, 6-hexanodiilo, 1, 7-heptanodiilo, 1, 8-octanodiilo, 1, 9-nonanodiilo, 1, 10-decanodiilo, 1, 11-undecanodiilo, 1, 12-dodecanodiilo y los isómeros ramificados de estos. Alcanodiilo C1-4 define radicales hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada bivalentes que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiilo, 1, 2-etanodiilo, 1, 3-propoanodiilo y 1, 4-butanodiilo.

El término “aminosulfonilo” se refiere a un radical de fórmula La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas”, tal como se utiliza anteriormente en la presente, define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) puedan poseer. A menos que se mencione o indique lo contrario, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que contienen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) queden contempladas por el alcance de esta invención.

Se pretende que las sales de adición de ácido o base farmacéuticamente aceptables mencionadas anteriormente en la presente comprendan las formas de sal de adición de ácido o base atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de fórmula (I) sean capaces de formar. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido adecuado. Los ácidos adecuados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como haluros de hidrógeno, p. ej., ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico) , malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico) , maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares.

De forma inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base adecuada.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas de sal de adición de amina o metal atóxicas por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas adecuadas. Las formas de sal de adición de base adecuadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, p. ej., las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina y hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares.

El término sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en la presente, también comprende los solvatos que los compuestos de fórmula (I) son capaces de formar así como también sus sales. Estos solvatos son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en sus formas tautómeras. Aunque estas formas no se indiquen explícitamente en la fórmula anterior, se pretende que queden incluidas dentro del alcance de la presente invención.

Se pretende que las formas de N-óxido de los compuestos de formula (I) , que se pueden preparar de formas conocidas en la técnica, comprendan aquellos compuestos de fórmula (I) en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en forma de N-óxido. Particularmente, se contemplan aquellos N-óxidos en los que el nitrógeno de la piperidina está N-oxidado.

Un grupo de compuestos interesantes consiste en aquellos compuestos de formula (I) en los que se aplican una o más de las siguientes restricciones: a) -R1-R2- es un radical de fórmula (a-3) ; y/o b) -R1-R2- es un radical de fórmula (a-5) ; y/o c) R3 es hidrógeno, halo, metilo o metoxi; y/o d) R4 es hidrógeno, halo, metilo, ciano, amino o alquilamino C1-4; y/o e) R4 es fluoro; y/o f) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 o 4 del anillo piperidina; y/o g) R5 es hidrógeno o metilo, y el radical -OR5 está situado en la posición 3 del anillo piperidina; y/o h) R5 es hidrógeno, y el radical -OR5 está situado en la posición 4 del anillo piperidina; y/o i) el radical -OR5, en el que R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo piperidina y está en posición trans respecto al metileno en la posición 4 del resto piperidina; y/o j) el radical -OR5, en el que R5 es hidrógeno o metilo, está situado en la posición 3 del anillo piperidina y está en posición trans respecto al metileno en la posición 4 del resto piperidina y la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S, 4S) ; y/o k) L es un radical de fórmula -Alq-R6 en el que Alq es alcanodiilo C1-4 y R6 es aminosulfonilo o aminosulfonilo sustituido con alquilo C1-4 o fenilo;

Otros compuestos interesantes son aquellos compuestos de fórmula (I) en los que -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula -O-CH2-CH2-O- (a-3) , -O-CH2-CH2-CH2-O- (a-5) , R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6;

1. Un compuesto de fórmula (I)

de ácido o base farmacéuticamente aceptables, donde -R1-R2- es un radical bivalente de fórmula

donde en dichos radicales bivalentes opcionalmente uno o dos átomos de hidrógeno del mismo átomo de carbono o de átomos de carbono diferentes se pueden reemplazar por alquilo C1-6 o hidroxi, R3 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6 o alquiloxi C1-6;

R4 es hidrógeno, halo, alquilo C1-6; alquilo C1-6 sustituido con ciano o alquiloxi C1-6; alquiloxi C1-6; ciano, amino o, mono- o di (alquil C1-6) amino; R5 es hidrógeno o alquilo C1-6 y el radical –OR5 está situado en la posición 3 o 4 del resto piperidina; L es un radical de fórmula -Alq-R6, en el que Alq es alcanodiilo C1-4; y R6 es aminosulfonilo o aminosulfonilo sustituido con alquilo C1-4 o fenilo.

2. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 1 donde el radical -OR5 está situado en la posición 3 del resto piperidina con configuración trans.

3. Un compuesto como el reivindicado en la reivindicación 2 donde la configuración absoluta de dicho resto piperidina es (3S, 4S) .

4. Una composición farmacéutica que comprende un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3.

5. Un proceso para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 donde una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 está en mezcla íntima con un portador farmacéuticamente aceptable.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizar como medicina.

7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizar en el tratamiento de trastornos gastrointestinales.

8. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 para utilizar en el tratamiento de la hipermotilidad, el síndrome del intestino irritable (SII) , SII con predominio de estreñimiento o diarrea, SII con predomino de dolor o sin dolor, o la hipersensibilidad intestinal.

9. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) donde

a) se hace reaccionar un intermedio de fórmula (II) con un derivado de tipo ácido carboxílico de fórmula (III) o un derivado funcional reactivo de este;

b) un intermedio de fórmula (IV) se somete a N-alquilación con un intermedio de fórmula (V) en un disolvente de reacción inerte y opcionalmente en presencia de una base adecuada;

donde, en los esquemas de reacción anteriores, los radicales -R1-R2-, R3, R4, R5 y L son como se definieron en la reivindicación 1 y W es un grupo saliente adecuado;

c) o los compuestos de fórmula (I) se interconvierten mediante reacciones de transformación conocidas en la técnica; o, si se desea, un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable o, por el contrario, una sal de adición de ácido de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una base libre con álcali; y, si se desea, preparando formas estereoquímicamente isoméricas de estos.