Utilización de pirlindol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo si se desea con adyuvantes y aditivos adecuados para la producción de un medicamento destinado a la terapia o la prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T

40

45

50

55

La presente invención se refiere a la utilización del pirlindol si resultara necesario con los aditivos y sustancias auxiliares apropiados para la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades caracterizadas por la proliferación de linfocitos T y/o la hiperproliferación de queratinocitos, en particular la psoriasis y la dermatitis atópica así como composiciones que comprenden pirlindol y su utilización.

Técnica anterior

El pirlindol (2,3,3a,4,5,6-hexahidro-8-metil-1H-pirazino[3,2,l-jk]carbazol) de la fórmula siguiente:

**(Ver fórmula)**

es un compuesto tetracíclico caracterizado por ser un fármaco antidepresivo (Tanghe A, Geerts S, Van Dorpe J. et al., Acta Psychiatr Scand 96/2: 134-141, 1997; Bruhwyler J, J liégeois JF, Gérardy J. et al., Behav Pharmacol 9: 731737, 1998; Ginsberg F, Joos E, Greczy J et al., J Neuroskelet Pain 6/2: 5-17, 1998). A nivel molecular, el mecanismo de acción no se ha determinado por completo. Un mecanismo de acción propuesto consiste en la inhibición selectiva y reversible de la monoaminooxidasa A (De Wilde J, Mertens C, Van Dorpe J et al., Hum Psychopharmacol: 12/1: 41-46, 1997; Medvedev AE, Shvedov VI, Chulkova TM et al., Neurochem Res 21/12: 1521-1526, 1996). De forma secundaria ejerce un efecto inhibidor sobre las recaptaciones de noradrenalina y de 5-hidroxitriptamina; no ejerce efecto alguno sobre los sistemas dopaminérigo o colinérgico, y sólo tiene un potencial reducido para amplificar el efecto represor de la tiramina y la noradrenalina.

El documento US 2004/142904 A1 da a conocer que el pirlindol puede administrarse de forma coadyuvante con milnaciprán, y que los derivados del milnaciprán están indicados para su utilización en el tratamiento de enfermedades autoinmunes, como la psoriasis.

El documento US 2004/167201 A1 da a conocer que los compuestos específicos del receptor de melanocortina 1 (MC1-R) que son derivados de la pirrolidina pueden utilizarse para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, como por ejemplo la psoriasis. Además, este documento publica que el pirlindol puede utilizarse con derivados de la pirrolidina para el tratamiento de trastornos relacionados con el peso y la alimentación.

El pirlindol tiene una biodisponibilidad absoluta de entre 20 y 30%, como consecuencia de un amplio efecto de primer paso. Los estudios de toxicología aguda y crónica no han revelado posibles efectos peligrosos del fármaco en las dosis habituales. No presenta propiedades mutagénicas, clastogénicas o carcinogénicas medibles (Bruhwyler J, Liegeois JF, Ueczy J, Pharmacol Res. Julio de 1997; 36(l): 23-33).

Invención

Sorprendentemente, se ha descubierto que el pirlindol puede inhibir satisfactoriamente la proliferación de queratinocitos y/o linfocitos T (células T), por lo que resulta adecuado, si se desea, en combinación con adyuvantes y aditivos apropiados para tratar y/o evitar la aparición de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T. Algunos ejemplos de estas enfermedades son la psoriasis en particular, psoriasis vulgar, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis en gotas o psoriasis invertida, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolítica o la hiperqueratosis lenticular persistente), así como queratosis pilar, ictiosis, alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso cutáneo, liquen plano, dermatomiositis cutánea, eccema atópico, morfea, escleroderma, alopecia areata ofiásica, alopecia androgénica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide cicatricial de las mucosas, penfigoide vesicular, penfigoide de las mucosas, dermatitis, dermatitis herpetiforme de Duhring, urticaria, necrobiosis lipoidea, eritema nudoso, liquen simple crónico, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimorfa leve, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema cutáneo, exantema medicamentoso, púrpura crónica progresiva, eccema dishidrótico, eccema, exantema fijo medicamentoso, reacción cutánea fotoalérgica, dermatitis perioral de liquen simple, enfermedad del injerto contra el huésped, acné, rosácea, cicatrización anómala, queloides y vitiligo. Las enfermedades preferidas son la dermatitis atópica la psoriasis, y en particular la psoriasis.

Por lo tanto, la invención se refiere a la utilización del pirlindol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T. Si fuera necesario, el pirlindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede combinarse con adyuvantes y aditivos adecuados.

En una forma de realización preferida, la enfermedad se selecciona de entre psoriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como la hiperqueratosis epidermolítica o la hiperqueratosis lenticular persistente, queratosis pilar e ictiosis.

Las enfermedades especialmente preferidas son la psoriasis y la dermatitis atópica, y en especial la psoriasis.

Enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T

Las enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos, en el contexto de la presente invención, son enfermedades en las que los pacientes muestran, a nivel local o en todo el cuerpo, una epidermis engrosada en comparación con una epidermis sana. Una epidermis engrosada se considera una epidermis más gruesa que una piel sana en por lo menos aproximadamente 10%, preferentemente en aproximadamente 30%, en particular en aproximadamente 50% y más preferentemente aproximadamente 80%. Los métodos para medir el grosor de la epidermis son conocidos por el experto en la materia. Wetzel et al. (Arch. Dermatol. Res., abril de 2003) describen, por ejemplo, la tomografía de coherencia óptica, y Baulieu et al. (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000, 97: 4279-4284) una medición ecográfica de la piel. Ambos sistemas representan métodos no invasivos para la medición del grosor de la epidermis; además, el grosor de la epidermis puede determinarse de forma histológica en secciones de biopsias de la piel, tal y como se describe, por ejemplo, en El-Domyati et al., (Exp. Dermatol., 2002; 11: 398-405) o en Schopf et al. (J. Am. Acad. Dermatol. 2002; 46: 886-91). Puesto que la epidermis muestra un grosor diferente en distintas zonas de la piel, para llevar a cabo una comparación del grosor de la epidermis sana y la enferma es necesario comparar los grosores respectivos de dicha epidermis en zonas similares de la piel; además, existe una cierta variación del grosor de la epidermis dentro de las mismas regiones de la piel entre dos personas, motivo por el cual resulta preferido que el grosor de la epidermis se mida, por ejemplo, en la pierna izquierda y en la derecha de una persona enferma bajo la condición previa de que la totalidad de la piel no resulte afectada por la enfermedad. En general, las enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos se acompañan de un enrojecimiento de la región afectada de la piel, de tal forma que cualquier experto en la materia puede distinguir regiones enfermas de la piel de los pacientes de las regiones sanas de la piel únicamente a partir de dicho enrojecimiento. El engrosamiento de la epidermis en enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos puede tener lugar, por ejemplo, sólo a nivel local, o puede ser detectable, como en la psoriasis, en la piel de los pacientes enfermos de psoriasis que no está afectada de forma perceptible a partir de un enrojecimiento y una lesión, respectivamente. No obstante, en los pacientes con psoriasis, un engrosamiento adicional de la piel también es detectable en zonas afectadas de la piel (= lesión). Algunos ejemplos de enfermedades que se caracterizan por la hiperproliferación de queratinocitos en el contexto de la presente invención son la psoriasis, en particular, psoriasis vulgar, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis en gotas y psoriasis invertida, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis con hiperqueratosis epidermolítica e hiperqueratosis lenticular persistente, así como queratosis pilar, acné, cicatrización anómala, queloides e ictiosis. Las enfermedades particularmente preferidas en el contexto de... [Seguir leyendo]

1. Utilización de pirlindol o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo si se desea con adyuvantes y aditivos adecuados para la producción de un medicamento destinado a la terapia o la prevención de una enfermedad caracterizada por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad es seleccionada de entre psoriasis, dermatitis atópica, queratosis actínica, hiperqueratosis como hiperqueratosis epidermolítica, hiperqueratosis lenticular persistente, queratosis pilar e ictiosis.

3. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque la enfermedad es seleccionada de entre el grupo constituido por alopecia areata, alopecia total, alopecia subtotal, alopecia universal, alopecia difusa, lupus eritematoso cutáneo, liquen plano, dermatomiositis cutánea, eccema atópico, morfea, escleroderma, psoriasis vulgar, psoriasis del cuero cabelludo, psoriasis en gotas, psoriasis invertida, alopecia areata ofiásica, alopecia androgénica, dermatitis alérgica de contacto, dermatitis de contacto irritativa, dermatitis de contacto, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, pénfigo vegetante, penfigoide cicatricial de las mucosas, penfigoide vesicular, penfigoide de las mucosas, dermatitis, dermatitis herpetiforme de Duhring, urticaria, necrobiosis lipoidea, eritema nudoso, liquen simple crónico, prurigo simple, prurigo nodular, prurigo agudo, dermatosis IgA lineal, dermatosis polimorfa leve, eritema solar, liquen escleroso y atrófico, exantema cutáneo, exantema medicamentoso, púrpura crónica progresiva, eccema dishidrótico, eccema, exantema fijo medicamentoso, reacción cutánea fotoalérgica, dermatitis perioral de liquen simple, enfermedad del injerto contra el huésped, acné, rosácea, cicatrización anómala, queloides y vitiligo.

4. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el medicamento se aplica por vía tópica.

5. Utilización según la reivindicación 4, caracterizada porque el medicamento se formula en forma de pomada, gel, apósito adhesivo, emulsión, loción, espuma, crema de fase mixta o sistema de emulsión anfifílico (fase mixta aceite/agua-agua/aceite), liposoma, transferosoma, pasta o polvo.

6. Utilización según la reivindicación 5, caracterizada porque la crema es una crema de base DAC (Deutscher Arzneimittel Codex, DAC Basiscreme).

7. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada porque el pirlindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido/a en el medicamento en una concentración basada en el peso de la formulación total de entre 0,01%-10% de pirlindol, preferentemente entre 0,1%-8% de pirlindol, y más preferentemente entre 1% y 4% de pirlindol.

8. Utilización según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada porque el pirlindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo está comprendido/a en el medicamento en una concentración de entre 1 µmol/l y 100 mmol/l.

9. Composición que comprende pirlindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más principios activos que reducen o inhiben la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T.

10. Composición según la reivindicación 9, caracterizada porque el principio activo es seleccionado de entre el grupo constituido por derivados de la vitamina D, que son agonistas de los receptores de la vitamina D, en particular calcipotriol, derivados de retinoides que son agonistas de los receptores de retinoides (RAR), en particular tazaroteno, derivados de corticosteroides que son agonistas de los receptores de glucocorticoides, en particular betametasona y cortisona, ácido fumárico, clobetasol, metotrexato, anfotericina, busulfano, cotrimoxazol, clorambucilo, factor estimulante de colonias, ciclofosfamida, fluconazol, ganciclovir, inmunoglobulinas antilinfocitos, inmunoglobulinas normales, metilprednisolona, octreotida, oxpentifilina, talidomida, zolimomab aritox y clotrimazol.

11. Composición que comprende pirlindol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más antagonistas de la calcineurina seleccionados de entre el grupo constituido por ciclosporina A, ciclosporina G, ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D, dihidrociclosporina D, ciclosporina E, ciclosporina F, ciclosporina H, ciclosporina I, ASM-240, pimecrolimús, tacrolimús, derivados 13-desmetilo de tacrolimús y/o derivados de 17-etilo de tacrolimús.

12. Utilización de una composición según una de las reivindicaciones 9 a 11, si resultara necesario con adyuvantes y aditivos adecuados para la producción de un medicamento para la terapia o la prevención de enfermedades caracterizadas por la hiperproliferación de queratinocitos y/o células T.