UTILIZACIÓN DE COMPUESTOS DE C-(2-FENILCICLOHEXIL)METILAMINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE ANSIEDAD.

Utilización de compuestos de C-(2-fenilciclohexil)metilamina seleccionados entre - 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,

- (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, - [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, - (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, - mono-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico, - mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico, - 3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol, - (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol, - 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N-óxido, - (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N- óxido, - ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico, - ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico, - 4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, - (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol, - 3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol, - (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol, - C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, - (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina, - [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina, - (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina, - [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, N-óxido, o - (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, N-óxido, en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular en forma de hidratos; para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad

La invención se refiere a la utilización de [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]-dimetilamina y sus metabolitos para la producción de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos de ansiedad y a procedimientos para el tratamiento de trastornos de ansiedad.

Los trastornos de ansiedad son enfermedades cuya sintomatología principal consiste en manifestaciones de ansiedad irreales o excesivamente exageradas. En el caso de las fobias, entre cuyos subtipos se encuentran las, denominadas fobias simples, trastornos sociales de ansiedad, agorafobias, los ataques de ansiedad están relacionados con determinados objetos o situaciones. No obstante, también se pueden producir ataques de ansiedad pronunciados sin que éstos sean provocados por situaciones o circunstancias específicas. Por ejemplo, los trastornos de pánico se caracterizan por ataques de ansiedad pronunciados y recurrentes que no son previsibles y, por ello, provocan una expectativa de angustia. Los trastornos de ansiedad generalizados consisten en angustias flotantes continuas con múltiples síntomas, en particular síntomas vegetativos. Los pacientes que sufren trastornos de estrés postraumático (en inglés: posttraumatics stress disorders, PTSD) han estado sometidos a un suceso o acontecimiento breve o prolongado de amenaza extraordinaria o de proporciones catastróficas. Este suceso provocaría una profunda desesperación prácticamente a cualquier persona. Los afectados reviven una y otra vez el estrés en imágenes, acompañadas de síntomas psicovegetativos, como fuerte transpiración y taquicardia, entre otros. Los trastornos obsesivos compulsivos (en inglés: obsessive compulsive disorders, OCD) se caracterizan por pensamientos, impulsos o acciones desagradables reiterativas que persisten durante varias semanas, que se sufren como pertenecientes a la propia persona y a los que se opone, al menos en parte, cierta resistencia, ya que el afectado los percibe como absurdos. Se dan con mucha frecuencia trastornos de ansiedad mixtos o trastornos de ansiedad asociados a depresiones.

Las depresiones son trastornos afectivos con un síndrome depresivo en primer plano, estando relacionado el término “depresivo” con desazón o tristeza. Entre las enfermedades depresivas se encuentran las depresiones unipolares graves con o sin delirio, depresiones de grado medio, depresiones ligeras, distimia, melancolía, depresiones bipolares (trastornos bipolares I, manía y depresión grave; trastornos bipolares II, hipomanía y depresiones graves; trastornos de personalidad ciclotímicos, hipomanía y depresiones leves).

Para el tratamiento de los trastornos de ansiedad y la depresión se utilizan ampliamente medicamentos cuyo efecto ansiolítico y antidepresivo se basa en una inhibición de la reabsorción de las monoaminas noradrenalina y/o serotonina (Pacher, P., Kohegyi, E., Kecskemeti, V., Furst, S., Current Medicinal Chemistry 2001, 8, 89-100; Goddard, A. W., Coplan, J. D., Gorman, J. M., Chamey, D. S., en: Neurobiology of mental illness, Charney, D. S., Nestler, E. J., Bunney, B. S. (Edit.), Oxford University Press, Nueva York, 1999, pp. 548-563). Una gran desventaja consiste en que los inhibidores de la reabsorción de monoaminas no despliegan su efecto ansiolítico y antidepresivo incluso después de varias semanas de tratamiento y sólo alcanzan su eficacia máxima después de aproximadamente 3-4 semanas. Al comienzo del tratamiento en pacientes de ansiedad y también depresión, con frecuencia las medicaciones estándar refuerzan o inducen estados de ansiedad, desasosiego, aumento de la irritabilidad y pensamientos suicidas. Estos estados de excitación psicomotores y pensamientos suicidas se producen con especial frecuencia durante los primeros días después del comienzo de la terapia tanto con antidepresivos tricíclicos, inhibidores de la reabsorción de serotonina selectivos (denominados SSRI), como de inhibidores de la reabsorción de serotonina mixtos (denominados SNRI), y están asociados a un elevado riesgo de suicidio (Jick, H., Kaye, J. A., Jick, S. S.: Antidepressants and the risk of suicidal behaviours, JAMA (2004) 292, 338343). Esto implica la necesidad de una vigilancia estricta de los pacientes tratados con antidepresivos estándar y, en caso dado, de una reducción de la dosis. Por consiguiente, existe una gran necesidad de una terapia para los trastornos de ansiedad y la depresión que se caracterice por desplegar un efecto rápido y que no provoque al comienzo de la terapia ningún efecto secundario ansiogénico y, en consecuencia, ningún aumento del riesgo de suicidio, o que inhiba los efectos secundarios inducidos por los antidepresivos.

Dado que aproximadamente el 20-30% de los pacientes que sufren trastornos de ansiedad y depresión no muestra ninguna mejoría después del tratamiento con los antidepresivos y ansiolíticos autorizados, los nuevos planteamientos terapéuticos para el tratamiento de pacientes hasta ahora resistentes a la farmacoterapia son muy útiles.

Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas utilizados para la terapia de trastornos de la ansiedad y la depresión se utilizan también para el tratamiento de pacientes con dolor crónico. Además de los propios efectos antidepresivos y ansiolíticos, los inhibidores de la reabsorción de noradrenalina y serotonina también producen un efecto analgésico independiente, al activarse vías descendentes de inhibición del dolor a nivel de la médula espinal. Los inhibidores de la reabsorción de monoaminas se utilizan clínicamente para la monoterapia en caso de dolor neuropático, pero también como adyuvantes de opiáceos para el tratamiento del dolor crónico (entre otros, dolor inflamatorio, dolor tumoral, fibromialgia) (Sindrup, en: Yaksh, T.L., y col., Anesthesia. Biological foundations. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1997, 987-997). Dado que en muchos pacientes los dolores crónicos están asociados a trastornos de la ansiedad o depresión, una sustancia con propiedades agonistas de opiáceos µ combinada con una inhibición clínicamente relevante de la reabsorción de la serotonina y/o noradrenalina resultaría especialmente favorable.

Por consiguiente, el objetivo de la invención consistía en hallar sustancias, en particular sustancias opioides, que fueran adecuadas para el tratamiento de trastornos de ansiedad o formas mixtas de ansiedad y depresión, con o sin dolor crónico. En particular se debían hallar compuestos que desplegaran su efecto con prontitud en comparación con los inhibidores de la reabsorción de monoaminas tan utilizados en casos de trastornos de ansiedad y depresión.

Sorprendentemente se ha comprobado que la [2-[3-(metoxifenil)-ciclohexilmetil]dimetilamina y sus metabolitos reivindicados, en particular 3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, disponen de un componente activo ansiolítico y antidepresivo terapéuticamente relevante, que se caracteriza por desplegar su efecto con prontitud y por la ausencia de efectos ansiogénicos. Los estudios mecanísticos muestran la proporción del componente agonista de opiáceos µ en el efecto ansiolítico y antidepresivo y, especialmente, en la prontitud de la aparición de su efecto. Estas sustancias tienen marcados efectos ansiolíticos, antidepresivos y analgésicos y, por consiguiente, son adecuadas para el tratamiento de la depresión, trastornos de la ansiedad y dolor. En base a la potenciación inducida por el componente activo agonista de opiáceos µ de los efectos ansiolíticos y antidepresivos producidos por la inhibición de la reabsorción de la serotonina y la noradrenalina, la utilización según la invención de los compuestos arriba mencionados constituye una posibilidad de tratamiento especialmente eficaz, precisamente también de pacientes de ansiedad y depresión resistentes a la farmacoterapia.

Por consiguiente, un objeto de la invención consiste en la utilización de  3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,  (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,  [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,  (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,  mono-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico,  mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico,  3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,  (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,  3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N-óxido,  (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N- óxido,  ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico,  ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2

REIVINDICACIONES

1. Utilización de compuestos de C-(2-fenilciclohexil)metilamina seleccionados entre  3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,  (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol,  [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,  (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina,  mono-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico,  mono-(1R,2R)-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenil] éster de ácido sulfúrico,  3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,  (1R,2R)-3-(2-metilaminometil-ciclohexil)fenol,  3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N-óxido,  (1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenol, N- óxido,  ácido 6-[3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico,  ácido 6-[(1R,2R)-3-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)fenoxi]-3,4,5-trihidroxi-tetrahidropiran-2-carboxílico,  4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,  (1R,2R)-4-(2-dimetilaminometil-ciclohexil)catecol,  3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,  (1R,2R)-3-(2-aminometil-ciclohexil)fenol,  C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,  (1R,2R)-C-[2-(3-metoxifenil)ciclohexil]metilamina,  [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,  (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]metilamina,  [2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, N-óxido, o  (1R,2R)-[2-(3-metoxifenil)ciclohexilmetil]dimetilamina, N-óxido,

en caso dado en forma de sus racematos, sus estereoisómeros puros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, o en forma de mezcla de estereoisómeros, en particular de enantiómeros o diastereoisómeros, en cualquier proporción de mezcla; en la forma representada o en forma de sus ácidos o sus bases o en forma de sus sales, en particular de sales fisiológicamente tolerables, o en forma de sus solvatos, en particular en forma de hidratos;

para producir un medicamento para el tratamiento de estados de ansiedad.

2. Utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque los compuestos utilizados están presentes en forma de enantiómeros 1R,2R.