USO DE SALES DE TIOTROPIO EN EL TRATAMIENTO DE ASMA PERSISTENTE MODERADA.

Uso de sales de tiotropio 1 **Fórmula** en la que X- indica un anión con una sola carga negativa,

preferiblemente un anión que se selecciona entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de los mismos, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma persistente moderada en la etapa 3 de gravedad de la GINA

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La presente invención se refiere al uso de sales de tiotropio para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes que padecen asma persistente moderada.

Antecedentes de la invención

El asma es una de las enfermedades crónicas más comunes en todo el mundo. Es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias. El asma produce episodios recurrentes de sibilancia, opresión en el pecho, falta de aliento y tos. Los ataques de asma (o las reagudizaciones) son episódicos, pero la inflamación de las vías respiratorias está presente de forma crónica . Se sabe que el asma puede aparecer en diferentes niveles de gravedad. La gravedad del asma puede ser intermitente, o el asma puede ser persistentemente leve, moderada o grave. La gravedad varía entre los individuos, no necesariamente está relacionada con la frecuencia o persistencia de los síntomas y puede cambiar en un individuo a lo largo del tiempo. Las decisiones sobre el tratamiento se toman basándose en la gravedad y viceversa, el nivel de clasificación de gravedad se basa en la terapia de medicación.

De acuerdo con las directrices aceptadas a nivel mundial de la GINA (Iniciativa global para el asma), la gravedad del asma puede clasificarse en las denominadas etapas 1 a 4 de la GINA. La gravedad del asma determina el tratamiento necesario (véase: GINA - Pocket guide for asthma management and prevention as updated 2005). En muchos pacientes, la medicación debe tomarse todos los días para controlar los síntomas, para mejorar la función pulmonar y para prevenir ataques. Opcionalmente también se requieren medicaciones para aliviar síntomas agudos tales como sibilancias, opresión en el pecho y tos.

El asma de etapa 1 de la GINA también se denomina asma intermitente. Los síntomas normalmente aparecen menos de una vez por semana. El asma de etapa 1 de la GINA normalmente no requiere medicación diaria. En el asma leve persistente (etapa 2 de la GINA), la medicación recomendada es el tratamiento con corticosteroides inhalados en bajas dosis. Para el asma persistente moderada (etapa 3 de la GINA), se recomienda la administración de corticosteroides en dosis baja a media en combinación con beta-2-agonistas inhalados de acción prolongada. Por último, el asma persistente grave (etapa 4 de la GINA) se trata normalmente con corticosteroides inhalados en dosis alta en combinación con beta-2-agonistas inhalados de acción prolongada más uno o más de las siguientes sustancias, si es necesario: teofilina de liberación lenta, modificador de leucotrieno, beta-2-agonista oral de acción prolongada y corticosteroides orales.

El objeto de la presente invención es proporcionar un tratamiento alternativo para pacientes que padecen asma persistente moderada (etapa 3 de GINA). Otro objeto de la invención es proporcionar composiciones farmacéuticas adecuadas para el tratamiento de estos pacientes.

Descripción de la invención

La presente invención se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes que padecen asma persistente moderada en la etapa 3 de la GINA.

El compuesto bromuro de tiotropio es conocido por la solicitud de patente europea EP 418716 A1 y tiene la estructura química:

**(Ver fórmula)**

en la que X- indica bromuro. Dentro del alcance de la presente invención, debe considerarse que el término tiotropio es una referencia al catión libre 1'.

Por sales de tiotropio 1 que pueden usarse dentro del alcance de la presente invención, se entienden los compuestos que contienen, además de tiotropio 1' como ion conjugado, un anión X- con una sola carga negativa, preferiblemente un anión que se selecciona entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluen-sulfonato, aunque se prefieren como iones conjugados el cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, metansulfonato o p-toluensulfonato. De todas las sales, se prefieren particularmente el cloruro, bromuro, yoduro y metansulfonato. El bromuro de tiotropio tiene una extraordinaria importancia de acuerdo con la invención, preferiblemente en forma del bromuro de tiotropio cristalino monohidratado que se describe en el documento WO 02/30928. En otra realización preferida, dentro del alcance de la invención se usa bromuro de tiotropio anhidro como se describe en el documento WO 03/000265 o en el documento WO 05/042527. De estas dos formas anhidras, es de especial interés la descrita en el documento WO 05/042527.

Dentro del alcance de la invención, la expresión asma persistente moderada debe entenderse asma como la gravedad de etapa 3 de la GINA. El asma en la etapa 3 de gravedad de la GINA se caracteriza por los síntomas diarios durante un tiempo prolongado o asma nocturna más de una vez a la semana. Un paciente con un PEF de referencia en el pretratamiento de más del 60 por ciento, pero menos del 80 por ciento del mejor previsto o del mejor personal y una variabilidad de PEF del 20 al 30 por ciento. Si el asma del paciente no se controla a una baja dosis de glucocorticosteroides inhalados (Etapa 2), entonces el asma debería considerarse también persistente moderada.

Los valores de PEF (flujo espiratorio máximo) pueden medirse con medidores del flujo máximo conocidos en la técnica. Para medir el denominado volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) se usan espirómetros conocidos en la técnica. Los métodos para la determinación de PEF y FEV1 están bien probados en la técnica.

La invención se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de pacientes que padecen asma con una gravedad de etapa 3 de la GINA. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes que padecen síntomas diarios. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes que padecen reagudizaciones. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes que padecen síntomas de asma nocturnos. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes con actividad física limitada. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes con valores de PEF del 60 al 80%. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes con valores de FEV1 < 80%. La invención también se refiere al uso de sales de tiotropio 1 para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma en pacientes con una variabilidad de PEF del 20 al 30%.

Asmáticos con homocigosis para el genotipo Arg/Arg en el codón 16 del gen adrenorreceptor beta2 (ADRB2) en el cromosoma 5 hacen particularmente útiles en el tratamiento con tiotropio porque el betamimético no es tan eficaz como en pacientes con un genotipo "natural" (p. ej. Gly/Gly). Por consiguiente, la invención se refiere también a un método para el tratamiento de asma persistente moderada (etapa 3 de la GINA) en pacientes con homocigosis para el genotipo Arg/Arg en el codón 16 del gen adrenorreceptor beta2 (ADRB2) en el cromosoma 5. En otra realización preferida la invención se refiere a un método para el tratamiento del asma persistente moderada (etapa 3 de la GINA) en pacientes que llevan el SNP Arg/Arg (Polimorfismo de un solo nucleótido, en inglés). En otra realización preferida la invención se refiere a un método para el tratamiento del asma persistente moderada (etapa 3 de la GINA) en pacientes que llevan el SNP Arg/Arg (Polimorfismo de un solo nucleótido, en inglés) como una segunda terapia de referencia. En otra realización preferida la invención se refiere a un método para el tratamiento del asma persistente moderada en pacientes de la etapa 3 de la GINA con el genotipo Arg/Arg.

La expresión "homocigosis para el genotipo Arg/Arg en el codón 16 del gen adrenorreceptor beta2 (ADRB2) en el cromosoma 5" debe entenderse como la descripción de una población de pacientes, que está afectada por una mutación de un solo nucleótido... [Seguir leyendo]

1. Uso de sales de tiotropio 1

+ Me

Me

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

**(Ver fórmula)**

X

1

5 en la que

X-indica un anión con una sola carga negativa, preferiblemente un anión que se selecciona entre cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, fosfato, metansulfonato, nitrato, maleato, acetato, citrato, fumarato, tartrato, oxalato, succinato, benzoato y p-toluensulfonato, opcionalmente en forma de los hidratos y/o solvatos de los mismos,para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma persistente moderada en la etapa 3 de gravedad de la GINA.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma persistente moderada en pacientes que muestran síntomas diarios a pesar del tratamiento con corticosteroides inhalados.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de asma persistente moderada en pacientes que presentan síntomas persistentes a pesar del tratamiento con beta2-agonistas inhalados en pacientes que portan el genotipo Arg/Arg en el codón 16 del gen ADRB2 (cromosoma 5).

20 4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de asma persistente moderada en pacientes que portan el genotipo Arg/Arg en el codón 16 del gen ADRB2 (cromosoma 5) que presentan síntomas diarios a pesar del tratamiento combinado con corticoesteroides y beta-2agonistas inhalados de acción prolongada.

25 5. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 4, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento del asma persistente moderada, en el que los pacientes son niños.

6. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento de mantenimiento del asma persistente moderada y a la prevención de síntomas bronco-obstructivos en pacientes que no están controlados de manera adecuada mediante el tratamiento de control de mantenimiento con corticosteroides inhalados y beta-2-agonistas de acción prolongada.

7. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 6, para la preparación de un medicamento para la 35 terapia de control de mantenimiento para el tratamiento del asma persistente moderada.

8. Uso de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7, en el que por cada dosis individual se administran preferiblemente 1 a 20 µg de tiotropio 1'.