USO DE LA PROTEÍNA RGS-14 PARA LA PREVENCIÓN Y/O TRATAMIENTO DE UN DESORDEN COGNITIVO Y/O UN DESORDEN DE LA MEMORIA.

Uso de la proteína RGS-14 para la prevención y/o tratamiento de un desorden cognitivo y/o un desorden de la memoria. La presente invención se enmarca en el campo de medicina y se refiere al uso de una secuencia nucleotídica o aminoacídica correspondiente a RGS-14 de humanos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o un desorden de la memoria en un mamífero. Estado de la técnica anterior La memoria es la función cerebral resultado de las conexiones sinápticas entre neuronas mediante la cual el ser humano puede registrar, codificar, consolidar, almacenar, recuperar y evocar información y experiencias pasadas. Esta información pasada, según el alcance temporal con el que se corresponda, se clasifica convencionalmente, en memoria a corto plazo y memoria a largo plazo. La memoria a corto plazo es una forma en la que un mamífero retiene y almacena datos con capacidad y duración de tiempo que varía entre segundos y horas. Esta información sólo se consolida si se transfiere a la memoria a largo plazo. La memoria a largo plazo es una forma de almacenar recuerdos vividos, conocimiento acerca del mundo, imágenes, conceptos, estrategias de actuación, etc. Se considera como la base de datos en la que se inserta la información a través de la memoria operativa, para poder posteriormente hacer uso de ella. Los desórdenes de la memoria pueden manifestarse por la incapacidad de aprender nueva información y/o por la incapacidad de recordar información aprendida anteriormente. La pérdida de memoria es el primer síntoma de la demencia y también un síntoma que se pone de manifiesto en distintas enfermedades neurológicas, psiquiátricas y/o neurodegenerativas, en desórdenes del desarrollo y también durante el envejecimiento. El número de pacientes con desórdenes de memoria se ha incrementado significativamente en las últimas décadas y el elevado coste del tratamiento y el deterioro de la calidad de vida se han convertido en un enorme problema social. La población anciana es otro frente en el que este desorden aparece como el principal factor que afecta a su calidad de vida y los hace más dependientes. Se estima que hacia el 2015 el número de estos pacientes se duplicará debido al incremento de la población anciana. Los fallos en la memoria pueden surgir a cualquier edad, pero son más frecuentes a medida que el sujeto avanza en edad. En torno a los 65 años de edad, un gran número de personas comienza a presentar problemas de memoria, y no les da importancia pensando que son consecuencia inevitable del proceso natural de envejecimiento. Pero a veces pueden ser los primeros avisos de patologías serias como la enfermedad de Alzheimer u otros tipos de demencia. En el Deterioro Cognitivo Ligero (DCL), los fallos de memoria se sitúan entre lo que podríamos llamar normal para una persona mayor y una demencia, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer. Estudios recientes calculan que un 20% de personas mayores de 75 años sufren DCL. Un 15% de los pacientes con DCL se convertirán en demencias cuando transcurra un año desde el diagnóstico de DCL y este porcentaje se incrementa a un 50% a los 5 años. Algunos de los tratamientos aprobados para la pérdida de memoria son la tacrina, el hidrocloruro de donepecilo, la galantamina, y la rivastigmina, que actúan inhibiendo la colinesterasa. Otros agentes potencialmente útiles incluyen los antagonistas del receptor NMDA como la memantina, antagonistas del receptor muscarínico M1, estatinas como la lovastatina o la pravastatina, el aripipazol, la fenserina, o la risperidona. Además, se administra la fluoxetina para la depresión, el trastorno obsesivo-compulsivo y la bulimia nerviosa. El clorhidrato de metilfenidato se prescribe en el tratamiento de la narcolepsia, la depresión en los ancianos, la demencia senil, Alzheimer, la fibromialgia, el síndrome de la fatiga crónica, la impaciencia de los miembros, dolores secundarios en los cánceres, síncopes, traumatismos craneales, shocks post-anestésicos y en la hiperactividad infantil con o sin déficit de atención. Sin embargo, no existe un tratamiento que sea específico contra la pérdida de memoria y que además carezca de segundarios. La proteína RGS-14 es un regulador de la señalización mediada por la proteína G. Esta proteína contiene un dominio conservado que se une a Gi/o a-guanosina trifosfato para conferirle actividad GTPasa (Cho et al., 2000. Mol. Pharmacol., 58, 569; Hollinger et al., 2001. J. Neurochem. 79: 941). Esta proteína se ha asociado con los microtúbulos y es un importante factor de mitosis (Martin-McCaffrey et al., 2005. Cell Cycle, 4: 953). Aunque la proteína RGS- 14 ha sido relacionada previamente con su efecto en la conversión de la memoria a corto plazo en memoria a largo plazo en animales sanos (López-Aranda et al., 2009. Science, 325: 87-89), nada se conoce al respecto del efecto de su sobreexpresión en el cerebro de animales que padezcan desórdenes cognitivos y/o de la memoria. Por lo tanto, es deseable proporcionar nuevos métodos y productos para la prevención y/o para el tratamiento de la pérdida de la memoria causada por enfermedades cognitivas y de la memoria. Explicación de la invención La invención se refiere al uso de una secuencia nucleotídica que codifica para una proteína RGS-14 de humanos, del vector que comprende dicha secuencia nucleotídica; del producto de expresión de dicha secuencia nucleotídica, donde preferiblemente dicho producto es la proteína o de la composición que comprende cualquiera de las secuencias o productos anteriores, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o al menos un desorden de la memoria en un mamífero. 2 ES 2 352 931 A1 La presente invención proporciona evidencias de que la administración de la proteína RGS-14, también conocida como regulador de la proteína-G señalizadora 14, en cerebro de ratas y ratones, provoca un incremento de la memoria en el reconocimiento de objetos en sujetos viejos o que padecen la enfermedad de Alzheimer, es decir, es útil para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o al menos un desorden de la memoria. En la presente invención se ha utilizado el test de memoria de reconocimiento de objetos (ORM; de las siglas en inglés Object Recognition Memory) para ensayar el aprendizaje y memoria en ratones y ratas. En estos tests, se presentaron a las ratas y ratones dos objetos idénticos durante 3 minutos en un campo abierto y tras esto, se analizó por cuánto tiempo podían retener en la memoria la información de esos objetos. Durante la sesión de prueba de ORM, uno de los dos objetos se sustituía por un nuevo objeto y se medía el tiempo de exploración para ambos objetos. La sobreexpresión de la proteína RGS-14 potencia la memoria tanto a corto plazo como a largo plazo. Puesto que existe una gran similitud entre especies en cómo se procesa la memoria y en las estructuras cerebrales entre mono y hombre, así como en la propia secuencia de la proteína RGS-14, tal como se muestra en la tabla 1, los resultados de funcionalidad de RGS-14 en ratón y rata serían extrapolares a la especie humana. Hasta la actualidad, el remedio contra los desórdenes cognitivos y/o de la memoria provocados como consecuencia de transtornos como por ejemplo el envejecimiento o la enfermedad de Alzheimer, continúa siendo un reto, sin embargo, la presente invención proporciona datos experimentales de que el tratamiento de las neuronas del área V2 de la corteza visual secundaria, concretamente de la capa V6, con la proteína RGS-14, a través de la expresión de una secuencia nucleotídica que codifica para la misma, produce tanto la prevención como el tratamiento de la pérdida de memoria declarativa en animales enfermos. Es conocido que el uso de la proteína RGS-14 puede potenciar la memoria, promoviendo la conversión de la memoria de corta duración en memoria de larga duración en animales sanos (López- Aranda et al., 2009. Science, 325: 87-89), sin embargo, nunca antes se había demostrado que la administración de la proteína RGS-14 podría funcionar correctamente en la prevención y/o tratamiento de desórdenes cognitivos y/o de la memoria ya que éstos desórdenes son patologías complejas que implican la interacción de numerosos factores y como consecuencia, el uso de la proteína RGS-14 para la prevención y/o el tratamiento de dichos desórdenes no tendría por qué mejorar la capacidad de la memoria de los sujetos enfermos, sin embargo, los inventores demuestran que la administración de dicha proteína previene los desórdenes cognitivos y de la memoria producidos por el envejecimiento así como por la enfermedad de Alzheimer. En los ejemplos de la presente invención se muestra un incremento significativo del índice de discriminación... [Seguir leyendo]

1. Uso de una secuencia nucleotídica que codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1, que corresponde a la proteína RGS-14 de humanos, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o desorden de la memoria en un mamífero. 2. Uso según la reivindicación 1, donde dicha secuencia nucleotídica forma parte de un vector de expresión que comprende dicha secuencia. 3. Uso de un producto de expresión de una secuencia nucleotídica que codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1, para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o desorden de la memoria en un mamífero. 4. Uso según la reivindicación 3, donde el producto de expresión es una proteína cuya secuencia aminoacídica tiene al menos un 80% con respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1. 5. Uso de una composición que comprende: a. una secuencia nucleotídica que codifica para una secuencia aminoacídica que tiene al menos un 80% de identidad con respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1, b. un vector de expresión que comprende la secuencia nucleotídica según el apartado (a), o c. un producto de expresión de la secuencia nucleotídica según el apartado (a), para la fabricación de un medicamento para la prevención y/o tratamiento de al menos un desorden cognitivo y/o desorden de la memoria en un mamífero. 6. Uso de la composición según la reivindicación 5, donde dicha composición es una composición farmacéutica que además comprende un vehículo y/o un excipiente farmacéuticamente aceptables. 7. Uso de la composición según cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6, que además comprende otro principio activo. 8. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4 o de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde la secuencia nucleotídica que codifica para la secuencia aminoacídica de la proteína RGS-14 es SEQ ID NO: 12. 9. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4 o de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, donde la secuencia aminoacídica que tiene al menos un 80% con respecto a la secuencia SEQ ID NO: 1 es la secuencia SEQ ID NO: 1. 10. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8 o según la reivindicación 9, donde la memoria es la memoria declarativa. 11. Uso según la reivindicación 10, donde la memoria declarativa es la memoria visual. 12. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8, donde la memoria es la memoria operativa. 13. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8 o según la reivindicación 9, donde la memoria es la memoria a largo plazo. 14. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8 o según la reivindicación 9, donde el desorden cognitivo y/o desorden de la memoria se produce en un mamífero que tiene una enfermedad neurológica, una enfermedad neurodegenerativa o un desorden del desarrollo cerebral. ES 2 352 931 A1 15. Uso según la reivindicación 14, donde la enfermedad neurodegenerativa es la enfermedad de Alzheimer. 16. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8 o según la reivindicación 9, donde el desorden cognitivo y/o desorden de la memoria se produce en dicho mamífero como consecuencia del envejecimiento. 17. Uso de la secuencia nucleotídica según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, del producto de expresión según se describe en la reivindicación 3, de la proteína según se describe en la reivindicación 4, de la composición según se describe en cualquiera de las reivindicaciones 5 a 7, o uso según la reivindicación 8 o según la reivindicación 9, donde cualquiera de dichos productos se presentan en una forma adaptada a la administración oral, parenteral o adaptada a la administración directa en el cerebro. 16 ES 2 352 931 A1 17 ES 2 352 931 A1 18 ES 2 352 931 A1 19 ES 2 352 931 A1 ES 2 352 931 A1 21 ES 2 352 931 A1 22 ES 2 352 931 A1 23 OFICINA ESPAÑOLA DE PATENTES Y MARCAS ESPAÑA