USO DE GELATINA Y TRANSGLUTAMINASA PARA LA PREPARACIÓN DE UN ADHESIVO MÉDICO RETICULABLE.

Uso de gelatina y transglutaminasa para la preparación de un adhesivo médico reticulable La presente invención se refiere a un uso novedoso de gelatina y un agente reticulante para la preparación de un adhesivo médico reticulable que forma un gel de gelatina reticulado en una zona de aplicación del cuerpo humano o animal. Existe la necesidad en distintos campos de la medicina de composiciones con propiedades adhesivas, es decir, los denominados adhesivos médicos. Los campos de aplicación de dichos adhesivos son, por ejemplo, la fijación de tejidos, partes de tejidos u órganos, ocasionalmente como alternativa y/o sustitutivo de suturas quirúrgicas, así como el recubrimiento o cierre de superficies de heridas o la contención de hemorragias, tanto interna como externamente. Como base para dichas composiciones que se utilizan en o sobre el cuerpo, se ofrecen en primer lugar materiales biodegradables que, después de un tiempo determinado cuando la función adhesiva no es ya necesaria, se degradan y se reabsorben por el cuerpo. En la práctica, son conocidos adhesivos médicos que comprenden distintos componentes de origen humano y están basados en el principio de la coagulación sanguínea natural. Los componentes principales de dichos sistemas son generalmente trombina, fibrinógeno y factor de coagulación XIII, en los que inmediatamente después del mezclado de estos componentes, es decir, al cabo de pocos segundos, se genera un gel sólido. Este gel no presenta sin embargo las propiedades deseadas para las principales aplicaciones en distintos aspectos, particularmente respecto a la cinética de la formación de gel y la adhesividad. Con el uso de componentes de origen humano, existe además un cierto riesgo con respecto a la transmisión de enfermedades infecciosas. Este problema se plantea por tanto también en la composición adhesiva descrita en el documento WO 94/01508 A1, en la que se reticula una proteína plasmática o una proteína globular con un aldehído di- o polifuncional. Son conocidos además otros sistemas adhesivos que están basados en una reticulación de seroalbúmina bovina con glutaraldehído. El empleo de glutaraldehído como agente reticulante es sin embargo en parte problemático a causa de sus efectos citotóxicos. El documento DE 10.152.407 A1 da a conocer una composición de al menos dos componentes químicamente reticulables entre sí para el pegado de tejidos biológicos, que comprende una solución de un polímero que porta grupos amino y una solución de un aldehído con al menos tres grupos aldehído. Como posibles componentes portadores de grupos amino, se citan a este respecto tanto polímeros de origen natural como, por ejemplo, quitina desacetilada, como polímeros sintéticos. En el documento WO 97/29715 A1, se describen composiciones para el sellado de tejidos que comprenden colágeno o gelatina, uno o varios agentes reticulantes y eventualmente un plastificante. Como agentes reticulantes, se utilizan a este respecto aldehídos, particularmente di- o polialdehídos. El documento US 2002/0015724 A1 describe composiciones médicas para el sellado de vasos y como apósitos, en las que se forman composiciones basadas en colágeno polimerizado de tipo I y/o de tipo III. A este respecto, se producen recombinantemente monómeros de colágeno y se polimerizan con un agente adecuado. M. McDermott et al. (Biomacromolecules 2004, 5, 1270-1279) describen las propiedades mecánicas de un adhesivo de tejido basado en gelatina que se reticula con transglutaminasa microbiana. Se utiliza para el adhesivo gelatina de tipo A con un valor Bloom de 175 o 300 g. El documento US 6.007.613 da a conocer un adhesivo biológico con al menos dos componentes, en el que el primer componente semilíquido comprende una solución acuosa de gelatina y el segundo componente, que puede presentarse en forma de un gel, comprende un aldehído. El documento WO 2006/083384 A1 describe un adhesivo de tejido que se prepara mediante reticulación de albúmina y/o gelatina con determinadas poliaminas y/o policarboxilatos usando una carbodiimida hidrosoluble. El objetivo de la presente invención consiste en proponer un adhesivo médico con propiedades mejoradas. Se propone para conseguir este objetivo según la invención el uso de gelatina y transglutaminasa como agente reticulante para la preparación de un adhesivo médico reticulable del tipo citado al inicio, que forma en la zona de aplicación un gel de gelatina reticulado, en el que (i) la gelatina y la transglutaminasa se mezclan entre sí para la formación del adhesivo médico reticulable, que se administra a continuación en la zona de aplicación; o (ii) la gelatina y la transglutaminasa se suministran en forma separada entre sí y se administran simultánea o consecutivamente formando el adhesivo médico reticulable en la zona de aplicación, 2 E07785971 19-10-2011   y en el que la gelatina presenta una viscosidad de 7 mPa·s o más, medida en una solución al 6,7% en peso a 60ºC. El adhesivo médico según la presente invención comprende como componente principal gelatina como un material biodegradable biocompatible. La invención se basa en el principio de administrar la gelatina en forma disuelta esencialmente no reticulada, y solo se transforma en un gel de gelatina reticulado que actúa como adhesivo médico en la zona de aplicación mediante la acción de un agente reticulante. Una ventaja especial del adhesivo médico según la invención consiste en que éste es controladamente reticulable. Ha de entenderse por el contrario como reticulabilidad controlada en el marco de la invención, que la firmeza máxima del gel de gelatina reticulado no se alcanza inmediatamente después (es decir, al cabo de algunos segundos) del mezclado de la gelatina y del agente reticulante, sino que se comienza retardadamente la formación de gel y la firmeza del gel aumenta continuamente a lo largo de un periodo determinado. La cinética y la magnitud de la formación de gel pueden influirse o controlarse a este respecto mediante distintos parámetros que se describen en particular más adelante. El adhesivo médico según la invención no requiere, aparte de la gelatina y el agente reticulante, ningún otro componente que contribuya a la formación del gel de gelatina reticulado. Puede configurarse por tanto de forma esencialmente más sencilla que el sistema descrito anteriormente basado en trombina y fibrinógeno, que comprende necesariamente una pluralidad de componentes adicionales. Aunque la función del presente adhesivo médico puede materializarse mediante solo dos componentes, es decir gelatina y un agente reticulante, no se excluye la presencia de componentes adicionales. Mediante dichos componentes adicionales, pueden conseguirse en parte efectos ventajosos adicionales como se describen detalladamente más adelante. Una ventaja adicional de la invención consiste en que el adhesivo médico no debe comprender componentes de origen humano, con lo que la preparación es más sencilla y económica. La reticulación controlada anteriormente descrita ofrece la ventaja de que al médico tratante le queda suficiente tiempo, después del mezclado de gelatina y agente de reticulación, para aplicar el adhesivo médico sobre la zona de aplicación, inyectarlo en ésta o administrarlo de otros modos. Esto es particularmente importante en campos de aplicación de difícil acceso, por ejemplo, en el marco de operaciones, ya que aquí a menudo la administración se configura difícilmente y reclama un cierto tiempo. También, después del inicio de la reacción de reticulación, el adhesivo médico es todavía deformable plásticamente durante un cierto periodo y puede adaptarse a la estructura de la zona de aplicación, por ejemplo, a la superficie de un tejido o a una cavidad para rellenar. La viscosidad del tejido puede aumentar ya durante este periodo. También esto es una ventaja clara frente a adhesivos basados en trombina, que se endurecen repentinamente prácticamente después del mezclado de los componentes y no pueden ya conformarse entonces. El adhesivo médico según la presente invención presenta una alta adhesividad, y ciertamente no solo frente a superficies estructuradas como, por ejemplo, tejidos, sino incluso frente a superficies de plástico planas (por ejemplo, poli(metacrilato de metilo) pulimentado. En contraposición, las composiciones basadas en trombina y fibrinógeno presentan una adhesividad esencialmente menor y una adherencia esencialmente reducida frente a superficies de plástico planas. Ha de observarse como una razón de las buenas y duraderas propiedades adhesivas que el gel de gelatina reticulado de la presente invención no presenta esencialmente sinéresis, es decir, no aparece una contracción del gel con descarga de agua. El adhesivo médico según la invención presenta por tanto también una alta estabilidad dimensional, lo que... [Seguir leyendo]

1. Uso de gelatina y transglutaminasa para la preparación de un adhesivo médico reticulable que forma un gel de gelatina reticulado en una zona de aplicación del cuerpo humano o animal, en el que (i) la gelatina y la transglutaminasa se mezclan entre sí para la formación del adhesivo médico reticulable, que a continuación se administra en la zona de aplicación; o (ii) la gelatina y la transglutaminasa se suministran en forma separada entre sí y se administran simultánea o consecutivamente formando el adhesivo médico reticulable en la zon de aplicación, caracterizado porque la gelatina presenta una viscosidad de 7 mPas o más, medida en una solución al 6,7% en peso a 60ºC. 2. Uso según la reivindicación 1, en el que la gelatina es una gelatina de pescado. 3. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el adhesivo médico según (i) es una solución acuosa que contiene la transglutaminasa y la gelatina disueltas. 4. Uso según la reivindicación 3, en el que la solución acuosa se prepara mediante la disolución de una mezcla de sólidos que comprende la gelatina y la transglutaminasa en forma liofilizada. 5. Uso según la reivindicación 4, en el que la gelatina se presenta al menos predominantemente en forma amorfa. 6. Uso según la reivindicación 4 o 5, en el que la transglutaminasa está contenida en una cantidad de 0,6 a 80 unidades por gramo de gelatina en la mezcla de sólidos. 7. Uso según la reivindicación 6, en el que la transglutaminasa está contenida en una cantidad de 10 a 40 unidades por gramo de gelatina en la mezcla de sólidos. 8. Uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el suministro según (ii) se realiza en forma de una solución acuosa de gelatina y una solución acuosa separada de transglutaminasa. 9. Uso según la reivindicación 8, en el que la administración simultánea de la solución de gelatina y la solución de transglutaminasa se realiza mediante inyección con un dispositivo de aplicación multicameral. 10. Uso según la reivindicación 1 o 2, en el que el suministro según (ii) se realiza en forma de una solución acuosa de gelatina y la transglutaminasa en forma sólida. 11. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la concentración de gelatina en el adhesivo médico asciende a 5 a 20% en peso. 12. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el gel de gelatina reticulado presenta una firmeza del gel de 100 g o más, medida con un troquel de un diámetro de 12,7 mm y una profundidad de penetración de 4 mm. 13. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la adherencia del gel de gelatina reticulado a una superficie de plástico plana asciende a 200 mN/cm 2 o más. 14. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el adhesivo médico comprende un polímero elevador de la viscosidad en una proporción de 1 a 10% en peso, referida a las proporciones de sólidos del adhesivo. 15. Uso según la reivindicación 14, en el que el polímero elevador de la viscosidad comprende carboximetilcelulosa. 16. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que la gelatina está reticulada parcialmente antes del mezclado y/o administración según (i) o (ii). 17. Uso según una de las reivindicaciones precedentes, en el que el adhesivo médico comprende uno o varios principios activos terapéuticos. 18. Uso según una de las reivindicaciones precedentes para la preparación de un adhesivo médico reticulable para contener hemorragias, en el que el adhesivo médico se aplica sobre una zona de aplicación afectada por la hemorragia, en el que la formación del gel de gelatina reticulado contiene la hemorragia. 18 E07785971 19-10-2011   19. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un adhesivo médico reticulable para el tratamiento de heridas y/o quemaduras de piel humana o animal. 20. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un adhesivo médico reticulable para la fijación de tejidos autólogos o alógenos en una zona de aplicación del cuerpo humano o animal. 21. Uso según una de las reivindicaciones 1 a 17 para la preparación de un adhesivo médico reticulable para la fijación de implantes en una zona de aplicación del cuerpo humano o animal. 22. Mezcla de sólidos que comprende gelatina y transglutaminasa, caracterizada porque la gelatina presenta una viscosidad de 7 mPas o más, medida en una solución al 6,7% en peso a 60ºC. 23. Dispositivo de aplicación multicameral que contiene una solución acuosa de gelatina y una solución acuosa de transglutaminasa en cámaras separadas, caracterizado porque la gelatina presenta una viscosidad de 7 mPas o más, medida en una solución al 6,7% en peso a 60ºC. 19 E07785971 19-10-2011   E07785971 19-10-2011   21 E07785971 19-10-2011   22 E07785971 19-10-2011   23 E07785971 19-10-2011   24 E07785971 19-10-2011   E07785971 19-10-2011