Uso de un dispositivo microfabricado para la radiosíntesis de un radiomarcador adecuado para su uso en PET;

con la condición de que dicho dispositivo microfabricado no esté revestido con un precursor unido al soporte de fórmula (I) o (II): en la que R 1 y R 2 se seleccionan, independientemente, entre alquilo C1-6 y cada P 1 , P 2 , P 3 y P 4 es, independientemente, hidrógeno o un grupo protector; 10 SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-Precursor de MARCADOR (II) en la que el Precursor de MARCADOR es un precursor para un radiomarcador [ 18 F] y X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el Precursor de MARCADOR unido, tal como -SO2O-, I + + , o -N(alquilo C1-6)2 -

La presente invención se refiere a la miniaturización de radiosíntesis sobre dispositivos microfabricados y, en particular, al uso de dispositivos microfabricados para radiosíntesis, aislamiento y análisis de radiomarcadores, para su uso en tomografía de emisión de positrones (PET).

Las cortas semividas de los radioisótopos usados para radioquímica PET requieren que las radiosíntesis se realicen actualmente de forma rápida y eficaz. Las radiosíntesis y aislamiento de productos radiomarcados se realizan usando sistemas automatizados que están contenido en grandes “celdas calientes”, protegidas con plomo, para evitar la exposición a radiación del operario. Dichos sistemas típicamente manejan volúmenes de líquidos en el intervalo de 0,2 a 0,5 ml, aunque el número de átomos o moléculas radiactivos presentes es extremadamente pequeño, típicamente 6,23 x 1011 átomos o moléculas. El presente enfoque hacia la automatización de las radiosíntesis está limitado respecto a flexibilidad y capacidad, y también ocupa espacio. Hay también una necesidad de sistemas de radiosíntesis automatizados que son más pequeños, más sencillos, más flexibles, multi-tarea y con mayor capacidad de producción.

La radiosíntesis de radiomarcadores para PET implica diversas etapas, que varían desde la producción del radioisótopo, la incorporación de radioisótopos en agentes de radiomarcaje adecuados, radiomarcaje de precursores, purificación de productos radiomarcados y análisis de control de calidad. A pesar de estas muchas etapas, las cortas semividas de los radioisótopos usados requieren que la radiosíntesis se realice rápida y eficazmente.

Los inventores proponen ahora que la realización radioquímica en dispositivos microfabricados permitirá la miniaturización de los sistemas de radiosíntesis automatizados, o componentes de los mismos y, de esta manera, puede resolver algunos de estos problemas. Una ventaja principal de la tecnología propuesta es que proporcionará un sistema genérico para realizar la radioquímica con cualquier isótopo, por ejemplo carbono-11 o flúor-18. Este enfoque puede permitir también la simplificación de los sistemas de síntesis automatizados, aumentar el rendimiento radioquímico y la radiactividad específica de los productos, debido a que las reacciones son más cortas y más eficaces, y que el aislamiento y el análisis son más rápidos, y dar una mayor capacidad de producción, debido al uso de componentes desechables producidos en masa.

Los micro-reactores usados para las reacciones bioquímicas se han concentrado, generalmente, en el desarrollo de reacciones en cadena de polimerasa, de flujo continuo, (PCR) en un chip acoplado, con secuenciación de ADN, usando electroforesis capilar (CE), y

dispositivos de microchip para realizar ensayos enzimáticos. Hasta hace relativamente poco, la investigación sobre microfabricación se ha concentrado en el desarrollo de microestructuras analítica, en lugar de en microestructuras de síntesis química. Las revisiones de los procedimientos para la construcción de dispositivos microfabricados y su aplicación, entre 5 otros, en la química sintética, puede encontrarse en DeWitt, (1999) “Microreactors for Chemical Synthesis”, Current Opinion in Chemical Biology, 3: 350-6; Haswell, Middleton et al (2001) “The Application of Microreactors to Synthetic Chemistry”·, Chemical Communications: 391-8; Haswell and Skelton (2000) “Chemical and Biochemical Microreactors”, Trends in Analytical Chemistry 19(6), 389-395, y Jensen (2001) “Microreaction Engineering -Is Small Better?” Chemical Engineering Science, 56: 293-303. El documento WO 01/34660 desvela la síntesis y análisis de polímeros radiomarcados usando sustratos que tienen una pluralidad de regiones de reacción. El documento US 5.859.070 desvela un procedimiento para preparar pequeñas cantidades de 11CH3I. El documento EP1162455 describe un aparato para realizar manipulaciones con microfluidos.

15 De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un dispositivo microfabricado para la radiosíntesis de un radiomarcador, adecuado para su uso en PET, marcado con un radionúclido de emisión de positrones, tal como 11C, 18F o 12I, 13N o 15O. Las Solicitudes Internacionales en Trámite junto con la Presente WO03/002489 y WO03/002157 describen ciertos procedimientos de radiosíntesis-[18F] que pueden realizarse en un dispositivo microfabricado usando, por lo tanto, un dispositivo microfabricado que está revestido con un precursor unido a un soporte, de fórmula (I) o (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre alquilo C1-6 y cada P1, P2, P3 y P4 es, independientemente, hidrógeno o un grupo protector;

SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-Precursor de MARCADOR (II)

en la que el Precursor de MARCADOR es un precursor para un radiomarcador [18F] y X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el precursor de MARCADOR unido, tal como -SO2O-, I+, o -N(alquilo C1-6)2+-; como se deduce específicamente a partir del alcance de la presente invención.

En un aspecto preferido, el radiomarcador producido se marca con 11C, 18F o 124I, más preferentemente 11C o 18F. Los ejemplos de radiomarcadores PET, que pueden prepararse mediante los procedimientos reivindicados, incluyen 2-[18F]fluorodesoxiglucosa y L-6[18F]fluoro-DOPA. Ejemplos adicionales de radiomarcadores PET, que pueden prepararse mediante los procedimientos reivindicados, incluyen 3'-desoxi-3'-fluorotimidina (FLT), 2-(1,1dicianopropen-2-il)-6-(2-fluoroetil)metilamino)-naftaleno (FDDNP), 5[18F]fluorouracilo, 5[18F]fluorocitosina y ácido [18F]-1-amino-3-fluorociclobutano-1-carboxílico ([18F]-FACBC).

El término “radiomarcador”, como se usa en el presente documento, incluye compuestos radiomarcados añadidos al soporte y no añadidos al soporte y, en particular, incluye radioligandos (compuestos radiomarcados con alta actividad específica).

Los procedimientos de la invención comprenden una o más de las siguientes etapas, realizadas en un dispositivo microfabricado:

(i) síntesis de un agente de radiomarcaje;

(ii) mezcla y reacción de un agente de radiomarcaje con un precursor, adecuadamente un precursor de radiomarcador, para producir un producto radiomarcado (adecuadamente un radiomarcador);

(iii) modificación química de un producto radiomarcado, adecuadamente para formar un radiomarcador;

(iv) análisis del producto radiomarcado, adecuadamente, un radiomarcador; y/o

(v) separación de un producto radiomarcado, adecuadamente un radiomarcador, de uno o más subproductos.

Como una etapa adicional, los procedimientos de la invención pueden comprender también el pre-tratamiento de uno o más reactivos radiactivos, o un precursor, usados en la radiosíntesis. Los ejemplos de dicho pre-tratamiento incluyen filtración, pre-concentración, aislamiento o activación del reactivo o precursor.

Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional, los procedimientos de la invención comprenden una o más de las siguientes etapas, realizadas en un dispositivo microfabricado:

(i) filtración, pre-concentración, asilamiento o activación de un reactivo radiactivo o un precursor (adecuadamente un precursor radiomarcador);

(ii) síntesis de un agente de radiomarcaje;

(iii) mezcla y reacción de un agente de radiomarcaje con un precursor, adecuadamente un precursor radiomarcador, para producir un producto radiomarcado (adecuadamente un radiomarcador);

(iv) modificación química de un producto radiomarcado, adecuadamente, para formar un radiomarcador;

(v) análisis de un producto radiomarcado, adecuadamente, un radiomarcador; y/o

(vi) separación de un producto radiomarcado, adecuadamente un radiomarcador, de uno o más subproductos.

Típicamente, las técnicas químicas usadas en la radiosíntesis de productos radiomarcados, tales como radiomarcadores PET, incluyen yodación, por ejemplo con yodo124, metilación, por ejemplo usando [11C]yodometano y fluoraciones nucleófilas, por ejemplo usando [18F]fluoruro. De esta manera, puede usarse [11C]yodometano para formar enlaces N-11CH3, O-11CH3 y S-11CH3, y puede introducirse flúor-18 en una diversidad de compuestos alifáticos y aromáticos, por sustitución nucleófila.

Los procedimientos y aparatos de la invención están destinados, fundamentalmente,...

1. Uso de un dispositivo microfabricado para la radiosíntesis de un radiomarcador adecuado para su uso en PET; con la condición de que dicho dispositivo microfabricado no esté revestido con un precursor unido al soporte de fórmula (I) o (II):

**(Ver fórmula)**

en la que R1 y R2 se seleccionan, independientemente, entre alquilo C1-6 y cada P1, P2, P3 y P4 es, independientemente, hidrógeno o un grupo protector;

10 SOPORTE SÓLIDO-ENGARCE-X-Precursor de MARCADOR (II)

en la que el Precursor de MARCADOR es un precursor para un radiomarcador [18F] y X es un grupo que promueve la sustitución nucleófila en un sitio específico en el Precursor de MARCADOR unido, tal como -SO2O-, I+, o -N(alquilo C1-6)2+-.

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el radiomarcador producido está marcado con 11C, 18F o 124I.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el radiomarcador es 220 [18F]fluorodesoxiglucosa o L-6-[18F]fluoro-DOPA.

4. Uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende una o más de las etapas (i) a (vi) realizadas sobre un dispositivo microfabricado:

(i) filtración, pre-concentración, asilamiento o activación de un reactivo o un precursor 25 radiactivo;

(ii) síntesis de un agente de radiomarcaje;

(iii) mezcla y reacción de un agente de radiomarcaje con un precursor para producir un producto radiomarcado;

(iv) modificación química de un producto radiomarcado;

(v) análisis de un producto radiomarcado; y/o

(vi) separación de un producto radiomarcado, a partir de uno o más subproductos.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el producto radiomarcado producido es un radiomarcador tal como 2-[18F]fluorodesoxiglucosa o L-6-[18F]fluoro-DOPA.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el agente de radiomarcaje se

selecciona entre: [11C]metano; [11C]dióxido de carbono; [11C]monóxido de carbono; [11C]RX, en la que R se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, bencilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, y flúor-u halo-análogos de los mismos; y X se selecciona entre halo, mesilato, tosilato, triflato, nonaflato, nitrato, tiol, isocianato, litio y aldehído; R'[11C]COCl, R'[11C]COOH, R'[11C]CH2OH, R'[11C]COH, o R'[11C]COR', en la que R' se selecciona entre metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, ciclopropilo, bencilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo y flúor-o halo-análogos de los mismos; [11C]CN-; [11C]CCl4; [11C]fosgeno; [11C]urea; [11C]bromuro de cianógeno; [11C]fluoruro; y [124I]yoduro.