USO DE DERIVADOS DE IMIDAZOL QUE ACTIVAN AMPK, PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE LOS MISMOS Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS COMPRENDEN.

Uso de derivados de imidazol que activan AMPK, proceso para la preparación de los mismos y composiciones farmacéuticas que los comprenden. La presente invención se relaciona con el uso de derivados de imidazol como activadores de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK), para la prevención de o tratamiento de patologías, tales como diabetes, síndrome metabólico y obesidad. La invención también se relaciona con procesos para la preparación de dichos derivados, con composiciones farmacéuticas que los comprenden y con el uso de estos derivados para la preparación de medicamentos. Se ha establecido que el AMPK es un sensor y un regulador de la homeóstasis de la energía celular (Hardie D. G. y Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, (2001), 1112; Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162). La activación alostérica de esta quinasa que se origina a partir de un aumento en el nivel de AMP tiene lugar bajo condiciones de agotamiento de la energía celular. Esto da como resultado la fosforilación de los residuos serina/treonina de las enzimas diana, que conduce a una adaptación del metabolismo celular hacia estados de energía más bajos. El efecto más marcado de los cambios inducidos por la activación del AMPK es la inhibición del proceso del consumo de ATP y la activación de la generación de ATP, siendo la consecuencia la regeneración del patrón de ATP. Ejemplos de los sustratos AMPK que se mencionarán incluyen acetil-CoA-carboxilasa (ACC) y HMG- CoA-reductasa (Carling D. et al., "A common bicyclic protein kinase cascade inactivates the regulatory enzymes of fatty acid and cholesterol biosynthesis", FEBS Letters, 223, (1987), 217). La fosforilación, y así la inhibición de ACC, conduce a una reducción en la síntesis de ácidos grasos (consumo de ATP) y simultáneamente a un aumento en la oxidación de los ácidos grasos (generación de ATP). La fosforilación, y la inhibición de la reductasa HMGCoA que resulta de esto, conducen a una reducción en la síntesis del colesterol. Otros sustratos AMPK que también se mencionarán incluyen lipasas sensibles a hormonas (Garton A. J. et al., "Phosphorylation of bovine hormonesensitive lipase by the AMP-activated protein kinase. A possible antilipolytic mechanism", Eur. J. Biochem., 179, (1989), 249), glicerol -3- fosfato aciltransferasa (Muoio D. M. et al., "AMP-activated kinase reciprocally regulates triacylglycerol synthesis and fatty acid oxidation in liver and muscle: evidence that sn-glycerol-3-phosphate acyltransferase is a novel target", Biochem. J., 338, (1999), 783), malonil-CoA-decarboxilasa (Saha A. K. et al., "Activation of malonyl-CoA decarboxilase in rat skeletal muscle by contraction and the AMP-activated protein kinase activator 5-aminoimidazole- 4-carboxamide- 1-ß-D-ribo-furanoside", J. Biol. Chem., 275, (2000), 24279), y "factor nuclear 4 de hepatocitos" (Leclerc I. et al., "Hepatocyte nuclear factor-4 involved in type-1 maturity-onset diabetes of the young is a novel target of AMP-activated protein kinase", Diabetes, 50, (2001), 1515), siendo algunas de estas dianas potenciales para la identificación de los compuestos útiles en el síndrome metabólico. Entre los otros procesos que se asume se van a regular mediante la activación del AMPK, pero para los que aún no se han identificado los sustratos AMPK, se hará mención de la estimulación del transporte de glucosa en el músculo estructural y la regulación de la expresión de los genes clave en el metabolismo de los ácidos grasos y la glucosa en el hígado (Hardie D. G. and Hawley S. A., "AMP-activated protein kinase: the energy charge hypothesis revisited", Bioassays, 23, (2001), 1112; Kemp B. E. et al., "AMP-activated protein kinase, super metabolic regulator", Biochem. Soc. Transactions, 31, (2003), 162; Musi N. y Goodyear L. J., "Targeting the AMP-activated protein kinase for the treatment of type 2 diabetes", Current Drug Targets-Immune, Endocrine and Metabolic Disorders, 2, (2002), 119). Por ejemplo, se ha demostrado una reducción en la expresión de glucosa-6-fosfatasa (Lochhead P. A. et al., "5aminoimidazole- 4-carboxamide riboside mimics the effects of insulin on the expression of the 2 key gluconeogenic genes PEPCK and glucose-6-phosphatase", Diabetes, 49, (2000), 896), una enzima clave en la producción de glucosa en el hígado, y de SREBP-1c (Zhou G. et al., "Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action", J. Clin. Invest., 108, (2001), 1167), un factor clave en la transcripción lipogénica, durante la estimulación de AMPK. Más recientemente, ha surgido la posibilidad de una participación de AMPK en la regulación no sólo del metabolismo celular, sino también del metabolismo del organismo como un todo. Se ha mostrado que la leptina de hormona de adipocitos induce la estimulación de AMPK y, por consiguiente, conduce a un aumento en la oxidación de ácidos grasos en el músculo estructural (Minokoshi Y. et al., "Leptin stimulates fatty-acid oxidation by activating AMPactivated protein kinase", Nature, 415, (2002), 339). También se ha mostrado que la adiponectina, otra hormona de adipocitos que da como resultado en un mejoramiento del metabolismo de grasas y carbohidratos, estimula el AMPK en el hígado y el músculo estructural (Yamauchi T. et al., "Adiponectin stimulates glucose utilisation and fatty acid oxidation by activating AMP-activated protein kinase", Nature Medicine, 8, (2002), 1288; Tomas E. et al., "Enhanced muscle fat oxidation and glucose transport by ACRP30 globular domain: Acetil-CoA carboxilase inhibition and AMPactivated protein kinase activation", PNAS, 99, (2002), 16309). Bajo estas circunstancias, la activación del AMPK parece ser independiente del aumento en los niveles celulares de AMP, y se considera que se debe más bien a una fosforilación mediante una o más quinasas que no se han identificado hasta la fecha. 2 Teniendo en cuenta la comprensión mencionada anteriormente referente a la activación del AMPK, se pueden prever los efectos beneficiosos de la activación AMPK in vivo. En el hígado, una reducción en la expresión de las enzimas de glucogenia debe dar como resultado una reducción en la producción de glucosa en el hígado y una mejora en la homeóstasis de la glucosa, mientras que la inhibición y/o la reducción de la expresión de las enzimas clave del metabolismo de las grasas daría lugar a una reducción en la síntesis de ácidos grasos y colesterol y a un aumento en la oxidación de los ácidos grasos. La estimulación de AMPK en el músculo estructural daría lugar a una elevación en la captación de glucosa y en la oxidación de los ácidos grasos, que daría como resultado una mejora en la homeóstasis de la glucosa y, luego de una reducción en la acumulación intra-miocitos de triglicérido, en mejor acción de la insulina. Finalmente, el aumento en el gasto de energía debe dar comom resultado una reducción en el peso corporal. La combinación de estos efectos en el síndrome metabólico hace posible prever una reducción significativa en el riesgo de desarrollar patologías cardiovasculares. Muchos estudios realizados en roedores apoyan esta hipótesis (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole- 4carboxamide-1ß-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, (2001), 1076; Song S. M. et al., "5-Aminoimidazole- 4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, (2002), 56; Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, (2002), 798; Buhl E. S. et al., "Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin-resistant syndrome", Diabetes, 51, (2002), 2199). La mayoría de estudios se basan en los datos obtenidos con AICAR, un activador AMPK (Corton J. M. et al., "5­ Aminoimidazole- 4- carboxamide ribonucleoside, a specific method for activating AMP-activated protein kinase in intact cells", Eur. J. Biochem., 229, (1995), 558). Se han realizado muchos estudios in vivo en modelos de roedores obesos (Bergeron R. et al., "Effect of 5-aminoimidazole- 4-carboxamide-1ß-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats", Diabetes, 50, (2001), 1076; Song S. M. et al., "5­ Aminoimidazole- 4-carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob) mice", Diabetologia, 45, (2002), 56; Halseth A. E. et al., "Acute and chronic treatment of ob/ob y db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations", Biochem. Biophys. Res. Comm., 294, (2002),... [Seguir leyendo]

- arilo (C6-C14) opcionalmente sustituido por uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8)alquilo (C1-C8), alcoxicarbonilo (C1-C8), hidroxicarbonilo y alquiltio (C1-C8); - arilo (C6-C14)alquilo (C1-C8), el grupo arilo se sustituye opcionalmente por uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, ciano, alcoxi (C1-C8), cicloalquilo (C3-C10)alquilo (C1-C8), alcoxicarbonilo (C1-C8), hidroxicarbonilo y alquiltio (C1-C8); - heteroarilo (C6-C14), heteroarilo (C6-C14)alquilo (C1-C8), heteroariloxi (C6-C14) - alquilo (C1-C8), el grupo heteroarilo de cada uno de estos grupos en sí mismos se sustituyen posiblemente por uno o más grupos seleccionados independientemente de halógeno, alcoxi (C1-C8), cicloalquilo (C3-C8)alquilo (C1-C8), alcoxicarbonilo (C1-C8), hidroxi­ 20 carbonilo y alquiltio (C1-C8); ES 2 367 852 T3 entendiéndose que el dicho grupo heteroarilo puede contener uno o más heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre; y los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas de los mismos, y también las posibles sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 2. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, de la Fórmula (1 Caa): en la que R 2c representa hidrógeno, alquilo (C1-C8) o acilo (C2-C14) y T es como se define en la Reivindicación 1, los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas de los mismos, y también las posibles sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 31 y ES 2 367 852 T3 3. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, de la Fórmula (1 Cb): en la cual R 2c representa hidrógeno, alquilo (C1-C8) o acilo (C2-C14) y T es como se define en la Reivindicación 1, los posibles isómeros ópticos y/o geométricos, epímeros y formas tautoméricas de los mismos, y también las 5 posibles sales de adición de los mismos con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. 4. Compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, seleccionado de: - 5 -hidroxi-3- [4- (3-metoxibenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3- (4-acetilaminobencil) -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3- (4-benzoilaminobencil) -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; 10 - 3-[4- (ciclohexanocarbonilamino) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (4-metoxibenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (3,3-dimetilbutirilamino) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (4-fluorobenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [(naftaleno-1-carbonil) amino] bencil}-3 H imidazol- 4-carboxamida; 15 - 3-[4- (3-ciclopentilpropionilamino) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (3-metoxibenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-{4- [2- (4-clorofenil) acetilamino] bencil} -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (4-clorobenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3- (4-hexanoilaminobencil) -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; 20 - 5 -hidroxi-3- [4- (2-fluorobenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (4-metilbenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (2-metoxibenzoilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [(naftaleno-2-carbonil) amino] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [2- (4-nitrofenil)acetilamino]bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; 25 - 5 -hidroxi-3- [4- (2-fenilbutirilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (2-furan-2-ilacetilamino) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (2-tiofen-2-ilacetilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5-metoxi-3- {4- [(naftaleno-1-carbonil) amino] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5-acetiloxi-3- [4- (4-acetilamino) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; 32 ES 2 367 852 T3 - 5 -hidroxi-3- [4- (3-fenilureido) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-metoxifenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-clorofenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (3-ciclohexilureido) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (3-ciclopentilureido) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (3-naftalen-1-ilureido) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (3- naftalen-2-ilureido) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (3-etilureido) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-[4- (3-bencilureido) bencil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (3-m-tolilureido) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (3-metoxifenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3- (4-[3- (2-fluorobencil)ureido]bencil) -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (2-metoxifenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-etilfenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (3-metilsulfanilfenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-metilsulfanilfenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- [4- (3-indan-5-ilureido) bencil] -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-fluorofenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (2-clorofenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (2-trifluorometilfenil)ureido]benzy} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (3-trifluorometilfenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 5 -hidroxi-3- {4- [3- (4-trifluorometilfenil) ureido] bencil} -3H- imidazol -4-carboxamida; - 3-{3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} benzoato de etilo; - ácido 3-{3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} benzoico; - 4-{3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} benzoato de etilo; - ácido 4-{3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} benzoico; - 2-{3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} benzoato de etilo; y - {3-[4- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-ilmetil) fenil] ureido} acetato de etilo. 5. Proceso para la preparación de un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, de acuerdo con el siguiente esquema de reacción: 33 ES 2 367 852 T3 en el que el esquema R tiene la misma definición que para R 2 , con la excepción de hidrógeno, y R 2 y T son como se define en la Reivindicación 2 o la Reivindicación 3, el conjunto de compuestos de las Fórmulas (1CaaOH) y (1CaaR), por una parte, y (1CbOH) y (1CbR), por otra parte, que forma el conjunto de compuestos de las Fórmulas (1 5 Caa) y (1 Cb), respectivamente. 6. Composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un compuesto de la Fórmula (1Ca) de acuerdo con una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4, en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. 7. Uso de un compuesto de la Fórmula (1Ca) de acuerdo con las Reivindicaciones 1 a 4 o de una sal 10 farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de la diabetes, resistencia a la insulina, patologías relacionadas u obesidad. 8. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de o la prevención de la diabetes no insulinodependiente, dislipidemia y obesidad. 9. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la 15 prevención de hipertensión arterial, complicaciones cardiacas macrovasculares o microvasculares de la diabetes, retinopatía y neuropatía. 10. Uso de acuerdo con la Reivindicación 7, para la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de complicaciones de la diabetes y de sus efectos en los riñones, el corazón, los ojos, los vasos sanguíneos y los nervios. 20 11. Proceso para la preparación de composiciones farmacéuticas al agregar uno o más vehículos semil-líquidos, líquidos o sólidos para por lo menos un compuesto de la Fórmula (1Ca) definido en una cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 4. 34 12. Compuestos seleccionados del grupo 5 -hidroxi-1- (2-fenoxietil) -1H- imidazol -4-carboxilato de etilo; 5 -hidroxi-l1[2- (- 4-cianofenoxi) etil] -1H- imidazol -4-carboxilato de etilo; 5 -hidroxi-1- [2- (- 4-fluorofenoxi) etil] -1H- imidazol -4-carboxilato de etilo; 5 5 -hidroxi-1-{2-[-4(metoxicarbonil) fenoxi] etil} -1H- imidazol -4-carboxilato de etilo; 1-bencil-5-metoxi -1H- imidazol -4-carboxilato de etilo; 1- [2- (4-fluorofenoxi) etil]-5 -hidroxi -1H- imidazol -4-carboxamida; 5 -hidroxi-1- (2-fenoxietil) -1H- imidazol -4-carboxamida; 1- [2- (4-cianofenoxi) etil]-5 -hidroxi -1H- imidazol -4-carboxamida; 10 4- [2- (4-carbamoil-5-hidroxiimidazol-1-il) etoxi] benzoato de metilo; 5 -hidroxi-3- (4-fluorobencil) imidazol- 4-carboxamida; 5 -hidroxi-3- (4-clorobencil) imidazol- 4-carboxamida; 5 -hidroxi-3- [4- (etoxicarbonil) bencil]imidazol- 4-carboxamida; 5 -hidroxi-3- fenilimidazol- 4-carboxamida; 15 5 -hidroxi-3- (2-fenoxietil) -3H- imidazol -4-carboxamida; 3- [2- (4-fluorofenoxi) etil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; 3- [2- (4-cianofenoxi) etil]-5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; metil 4- [2- (5-carbamoil- 4-hidroxiimidazol-1-il) etoxi] benzoato; 3- (4-aminobencil) -5 -hidroxi -3H- imidazol -4-carboxamida; 20 4-carboxamida-5 -hidroxi-3- fenilimidazol; 5-metoxi-3- (4-nitrobencil) -3H- imidazol -4-carboxamida; ES 2 367 852 T3 5-benciloxi-3- (4-nitrobencil) -3H- imidazol -4-carboxamida;