Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y leishmaniasis.

SOLICITUDES RELACIONADAS

Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud ES nº P200602217, presentada el 16 de agosto de 2006 y de la solicitud ES nº P200701855, presentada el 2 de julio de 2007.

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La invención se refiere al uso de derivados de 2,5-dihidroxibenceno, a sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, así como a los isómeros de los mismos para el tratamiento de ciertas enfermedades, específicamente, para el tratamiento de hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (proctitis, proctosigmoiditis, pancolitis) y leishmaniasis; mediante la administración de un compuesto que incluye al menos un compuesto de 2,5-dihidroxibenceno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, al menos un agente terapéutico adicional.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La enfermedad de Barrett está originada por el reflujo gastroesofágico que transforma el epitelio escamoso normal del esófago en un epitelio columnar. Este proceso puede producir adenocarcinomas.

La colitis ulcerosa (proctitis, proctosigmoiditis, pancolitis) es una enfermedad que causa úlceras en el recto y colon, produciendo hemorragia y diarrea.

La enfermedad de Crohn es una enfermedad crónica autoinmune que produce inflamación intestinal. Aunque puede afectar a todo el tracto gastrointestinal, lo más frecuentemente afecta al íleon.

El asma es una enfermedad crónica que afecta a las vías respiratorias estrechándolas. Las terapias actuales para el asma son parcialmente eficaces, y sigue siendo una de las causas principales de mortalidad infantil.

La hiperplasia prostática benigna es una enfermedad en la que la glándula prostática está considerablemente agrandada y puede causar afecciones relacionadas con la micción. Aunque hay tratamientos farmacológicos para la hiperplasia prostática benigna, su eficacia es limitada y, al final, muchos pacientes requieren cirugía con al menos una resección parcial de la glándula.

Cada año en los Estados Unidos 6 millones de personas sufren enfermedades musculoesqueléticas, principalmente desgarro de fibras (McClatchey K.D. Arch. Pathol. Lab. Med., 2004). La regeneración del músculo dañado implica un proceso que causa frecuentemente alteraciones en la función muscular. Actualmente no hay terapias eficaces para tratar lesiones musculares.

La leishmaniasis, producida por la parasitación de especies del género Leishmania, es la tercera enfermedad más importante entre las enfermedades transmitidas por vector. Se transmite a mamíferos, incluyendo seres humanos, mediante la picadura de mosquitos del género Phlebotomus. Se estima que cada año hay 1,5 – 2 millones de casos de leishmaniasis en todo el mundo, y que 350 millones de personas tienen riesgo de sufrir la enfermedad. La leishmaniasis está asociada a una amplia variedad de síntomas clínicos que incluyen lesiones ulcerosas cutáneas en la zona de la picadura (leishmaniasis cutánea localizada), nódulos no ulcerosos múltiples (leishmaniasis cutánea difusa), inflamación y destrucción de la mucosa (leishmaniasis mucosa) e infección visceral diseminada, potencialmente letal (leishmaniasis visceral) (Murray y col., Lancet, 2005). El tratamiento actual para la leishmaniasis comprende sales de antimonio pentavalente, principalmente Pentosam (estibogluconato de sodio) y Glucantime (antimoniato de N-metilglucamina). Estos tratamientos están asociados con importantes efectos secundarios que afectan al riñón, al hígado y al corazón (Ouellete M.J. y col., Drug Resist Updates, 2004). Por lo tanto, hay un considerable interés clínico en encontrar nuevos tratamientos seguros y eficaces para la leishmaniasis.

La solicitud internacional WO2005/023305 describe el uso de un derivado del ácido bencenosulfónico, en particular, ácido sultosílico, así como de algunas estatinas para el tratmaiento del asma, la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa y leishmaniasis.

EP1676573 describe una composición farmacéutica que comprende, además de otros componentes, una sal del ácido 2,5-dihidroxibenceno sulfónico para el tratmianto del asma.

Los documentos WO2006/066894, WO03/024452, US 5,374,772, WO00/38653 y WO97/25321 también describen el uso de algunos derivaods de dihidroxibenceno para el tratamiento de asma y también WO2005/056544 describe su utilidad para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna.

También se han publicado en los documentos WO2004/013108, WO02/068397, EP1452521 y WO00/76556 otros derivados de dihidroxibenceno par su utilidad en el tratamiento de colitis ulcerosa, reparación de tejido y enfermedad de Crohn.

Por lo tanto, y a pesar de los recientes avances científicos y de conocimiento sobre la etiología de muchas enfermedades descritas en esta invención, no hay tratamientos realmente eficaces para esas enfermedades.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado sorprendentemente que los derivados de 2,5-dihidroxibenceno, sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptados, así como isómeros de los mismos, son útiles para fabricar medicamentos para tratar hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa (proctitis, proctosigmoiditis, pancolitis) y leishmaniasis.

Por tanto, un primer aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico;

ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico;

ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

o una sal, solvato o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo constituido por hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y leishmaniasis.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

Figura 1. Enfermedad inflamatoria intestinal

Efecto del 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio sobre la pérdida de peso corporal en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente en un modelo aplicable a la evaluación de tratamientos para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Se sometieron los ratones a dos ciclos de 7 días de exposición a dextrano sulfato de sodio (DSS) (del día 1 al 7 y del día 14 al 21) y en el agua de bebida separados por 7 días en los que se proporcionó agua normal (del 7 al 14). Se trató un grupo con vehículo (NaCl al 0,9%), otro con Solu-Medrol (10 mg/kg/día i.m.), y los otros dos grupos con 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS), uno de ellos con 100 mg/kg/día i.p. y el otro con 125 mg/kg/día por vía oral (p.o.). Se normalizó el peso corporal al día 0. Los datos se expresan como media ± DT del porcentaje del peso basal (día 0) de 10 ratones por grupo. Todos los tratamientos tuvieron un efecto significativo sobre el peso corporal comparados con el grupo tratado con vehículo.

Figura 2. Enfermedad inflamatoria intestinal

Efecto del 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio sobre la puntuación clínica de la enfermedad en ratones con enfermedad inflamatoria intestinal inducida experimentalmente en un modelo aplicable para la evaluación de tratamientos para colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Se sometieron los ratones a dos ciclos de 7 días de exposición a dextrano sulfato de sodio (DSS) (del día 1 al 7 y del día 14 al 21) y en el agua de bebida separados por 7 días en los que se proporcionó agua normal (del 7 al 14). Se trató un grupo con vehículo (NaCl al 0,9%), otro con Solu-Medrol (10 mg/kg/día i.m.), y los otros dos grupos con 2,5-diacetoxibencenosulfonato de potasio (DABS), uno de ellos con 100 mg/kg/día i.p. y el otro con 125 mg/kg/día por vía oral (p.o.). Los datos se expresan como media ± DT de la puntuación clínica de la enfermedad obtenida continuamente de 10 ratones por cada grupo.

Figura 3. Asma

Efecto del 2,5-diacetoxibencenosulfonato... [Seguir leyendo]

1. Uso de un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y leishmaniasis.

2. Uso según la reivindicación 1, en el que el compuesto se selecciona de: ácido 2-(acetiloxi)-5hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico.

3. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que el medicamento se administra por vía tópica, oral, bucal, transdérmica, parenteral o rectal.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes en el que el medicamento comprende al menos un agente terapéutico adicional.

5. Uso según la reivindicación 4, en el que el al menos un agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido por un agente quimioterapéutico, un corticosteroide, un antibiótico, un analgésico, un bloqueante alfaadrenérgico, un agonista beta-adrenérgico, un anticolinérgico, un inhibidor de 5-alfa-reductasa, un antiandrógeno, un anticonceptivo oral, un inmunomodulador, un inmunodepresor, un antiangiogénico, un broncodilatador, un modificador de leucotrieno, un aminosalicilato, un anestésico, un antiinflamatorio no esteroideo, un antiparasitario, un inhibidor de bomba de protones, un antagonista de receptor H2, una terapia de receptor de interleucina solubilizado, oro intramuscular, un citotóxico, un antioxidante y combinaciones de dos o más de los mismos.

6. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico; ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenohomosulfónico; ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenohomosulfónico;

o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable de los mismos para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y leishmaniasis.

7. Un compuesto según la reivindicación 6, que se selecciona de: ácido 2-(acetiloxi)-5-hidroxibencenosulfónico; ácido 5-(acetiloxi)-2-hidroxibencenosulfónico y ácido 2,5-bis(acetiloxi)bencenosulfónico, para su uso en el tratamiento y/o profilaxis de cualquiera de las enfermedades seleccionadas del grupo que consiste en hiperplasia prostática benigna, enfermedad de Barrett, asma, reparación de músculo esquelético y tendón, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa y leishmaniasis.